基因组规模的代谢建模预测肝脏代谢中的和多基物质介导的早期乱
Archana Hari1,2, Michele R Balik-Meisner3, Deepak Mav3
1Department of Defense Biotechnology High Performance Computing Software Applications Institute, Defense Health Agency Research & Development, Medical Research and Development Command, Fort Detrick, MD 21702, USA.
Toxics
|August 27, 2025
概括
在大鼠中,和多基物质 (PFAS) 破坏肝脏代谢,特别是脂质和氨基酸通路. 雄性大鼠对这些毒性影响的敏感性比雌性大鼠更强.
科学领域:
- 环境毒理学
- 代谢学
- 系统生物学
背景情况:
- 和多基物质 (PFAS) 是普遍存在的环境污染物,已知会对人体健康产生影响,包括肝脏损伤.
- PFAS引发器官水平毒性的确切机制,特别是代谢障碍,仍然不完全理解.
- 现有的毒理学方法往往不足以捕捉导致代谢变化的复杂多基因相互作用.
研究的目的:
- 在雄性和雌性大鼠肝脏中研究PFAS诱导的代谢干扰.
- 通过将毒基因组学与基因组规模代谢建模结合,阐明PFAS毒性的机制.
- 为了确定对PFAS暴露的代谢反应的性别特异性.
主要方法:
- 雄性和雌性大鼠对PFAS的急性暴露时间为5天.
- 肝转录组分析以测量基因表达的变化.
- 转录组数据与大鼠基因组规模代谢模型 (GEM) 的整合.
- 计算预测肝脏代谢活动和基准剂量 (BMD) 分析.
主要成果:
- PFAS暴露显著改变了肝脏代谢,主要影响脂质和氨基酸通路.
- 两性都观察到代谢变化,但根据性别和PFAS类型的程度有所不同.
- 主要受影响的途径包括脂肪酸代谢,能量代谢,蛋白质代谢和炎症/异位素代谢池.
- 与雌性大鼠相比,雄性大鼠对PFAS诱导的代谢异常具有更大的敏感性.
结论:
- 暴露于PFAS会引起肝脏代谢的显著变化,可能增加对脂肪肝和胰岛素抵抗等代谢疾病的易感性.
- 结合GEM和毒基因组学方法可以有效预测毒剂诱导的代谢干扰及其性别特异性.
- 这种方法有助于制定有毒物质风险评估的机制性假设,特别是有关代谢的影响.
