在癌细胞中小分子共价稳定和抑制TEAD·YAP1转录因子
I-Ju Yeh1, Khuchtumur Bum-Erdene1, Mona K Ghozayel2
1Department of Veterans Affairs, Richard L. Roudebush VA Medical Center, Indianapolis, Indiana 46202, United States.
新的小分子稳定了TEAD蛋白质,模仿了palmitate结合. 这些化合物意外地降解TEAD和YAP1蛋白质,抑制癌细胞活力,并提供新的治疗策略.
科学领域:
- 分子生物学
- 生物化学
- 癌症研究
背景情况:
- 河马通路通过与YAP1/TAZ结合的TEAD转录因子调节器官大小和细胞命运.
- TEAD蛋白对于调节参与细胞增殖和细胞亡的目标基因至关重要.
研究的目的:
- 开发针对TEAD棕酸盐口袋的小分子.
- 研究这些分子对TEAD- YAP1相互作用和转录因子活性的影响.
- 探索针对癌症的TEAD蛋白的治疗潜力.
主要方法:
- 针对TEAD棕酸盐口袋的小烯胺分子的合成.
- 结合性研究和共晶结构分析以描述化合物-TEAD相互作用.
- 在哺乳动物细胞中进行基于细胞的测试,以评估TEAD-YAP1复合物的稳定性,转录因子活性,蛋白质降解和癌细胞活力.
主要成果:
- 小分子与TEAD棕酸盐口袋中保存的氨酸形成共价键,模仿棕酸盐结合.
- 化合物对所有四种TEAD蛋白具有很高的亲和力 (微小分子) 和快速反应动力.
- 在细胞中,化合物稳定了TEAD- YAP1相互作用,但抑制了TEAD活性,导致TEAD和YAP1蛋白的意外降解.
- TEAD和YAP1的降解与癌细胞活力的抑制相关.
结论:
- 针对TEAD的小分子可以有效抑制癌细胞的生长.
- 降解TEAD和YAP1蛋白增强了抗瘤作用,这表明一种新的治疗机制.
- 针对所有性脂质结合部位,如TEAD棕酸口袋, 是癌症治疗的有希望的策略.
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