通过调节NSCLC细胞中的EGFR/ FASN循环,降低VDR增强了抑制Gefitinib耐药性的1,25- 二氧化维生素D3的有效性

科学领域:

• 癌症学
• 分子生物学
• 药理学

背景情况:

• 一代表皮生长因子受体氨酸激酶抑制剂 (EGFR- TKI) 基菲提尼布是EGFR突变非小细胞肺癌 (NSCLC) 的第一线治疗方法.
• 对EGFR-TKIs的获得性耐药性是一个重大挑战,需要新的治疗策略.
• 维生素D受体 (VDR) 在调解这种耐药性的作用尚未完全理解.

研究的目的:

• 研究VDR在NSCLC中获得EGFR-TKI耐药性的作用.
• 探索针对VDR的治疗潜力,以克服对gefitinib的耐药性.

主要方法:

• 在癌症基因组图谱 (TCGA) 数据库中对VDR表达的分析以及对gefitinib耐药的NSCLC细胞系.
• 使用MTT测定,殖民地形成测定和流细胞测量来评估细胞增殖和细胞灭亡.
• 通过免疫光学,qPCR和西式涂抹评估VDR,EGFR和FASN表达.
• 使用异种移植模型在小鼠中的体内研究,以评估VDR调节和1,25-二维生素D3 (1,25(OH) 2D3治疗的效果.

主要成果:

• 在EGFR-TKI抗性NSCLC细胞中,VDR显著上升,与患者的预后相关.
• 抑制了瘤的扩散和生长,降低了对gefitinib的耐药性,而VDR过度表达则增强了耐药性.
• 发现了一种涉及VDR,EGFR和FASN的正反循环,VDR敲击降低了EGFR和FASN.
• 1,25(OH) 2D3治疗增加了VDR,但降低了EGFR和FASN; VDR降低强化了1,25(OH) 2D3在克服耐药性的作用.

结论:

• 通过正反循环调节EGFR和FASN表达,VDR驱动NSCLC对EGFR-TKI的耐药性.
• 向VDR,特别是与1,25(OH) 2D3相结合,是克服格菲提尼布耐药性的有希望的策略.
• 通过VDR敲除和1,25 (OH) 2D3对EGFR和FASN的协同下调提供了对抗性NSCLC的潜在治疗方法.