在先进的固体瘤患者中首次对ATM抑制剂Lartesertib进行单一治疗

科学领域:

• 癌症学
• 药理学
• 临床试验

背景情况:

• 突变性阿塔克西亚- 泰朗吉克塔西亚 (ATM) 激酶是DNA损伤反应的关键调节剂.
• 针对ATM是癌症治疗的一个有前途的策略.
• 拉特塞蒂布是一种新型,强效和选择性的口服ATM激酶抑制剂.

研究的目的:

• 评估lartesertib的安全性,耐受性,药理动力学 (PK),药理动力学 (PD) 和最大耐受剂量 (MTD) 在首次对人类进行的第一阶段研究中.
• 在晚期固体瘤患者中评估lartesertib的抗瘤活性.

主要方法:

• 在22名患有晚期固体瘤的患者中,对口服阿尔特塞尔蒂布 (QD100- 400毫克) 进行开放式剂量升级研究.
• 使用PK,PD和安全数据的贝叶斯逻辑回归模型指导剂量升级.
• 通过循环瘤DNA评估分子反应 (MRs);PD标志物包括γ-H2AX水平.

主要成果:

• 拉特塞蒂布的剂量高达400毫克,MTD为300毫克.
• 最常见的剂量限制性毒性是斑点皮皮疹; 治疗引起的3级以上的不良事件包括贫血和过敏症.
• 达到了与剂量相关的暴露,平均半衰期为5 - 7小时,目标作用 (80% - 100%的γ- H2AX抑制).
• 在4/ 21名可评估患者中观察到分子反应;最佳总体反应是稳定的疾病.

结论:

• 拉特塞蒂布的目标暴露和接触具有可接受的安全性,没有显著的血液毒性.
• 确定的MTD是每日300毫克.
• 需要对lartesertib进行进一步的临床评估,特别是在组合治疗中.