基于 ΔsigH 的下一代活候选疫苗的开发和临床前评估

科学领域:

• 免疫学
• 疫苗学
• 微生物学

背景情况:

• 世界卫生组织的结核病终结战略旨在到2035年减少结核病发病率和死亡率,需要改进抗结核菌 (Mtb) 的治疗方法和疫苗.
• 目前的Mtb活体疫苗开发至少需要两个独立的基因淘汰,基于非人类灵长类 (NHPs) 中MtbΔsigH等单个突变的有希望的结果.
• 在NHP中,MtbΔsigH的接种表明肺部T和B细胞的反应优异,这表明对结核病 (TB) 的增强保护的潜力.

研究的目的:

• 在临床前的 rhesus 模型中评估新型双重 (DKO) 和三重 (TKO) 淘汰的 Mtb 突变的安全性和免疫性.
• 在免疫能力和SIV/HIV共感染的中评估这些Mtb突变,以了解它们在不同免疫状态中的表现.
• 确定这些合理设计的Mtb突变是否能引起保护性免疫反应,包括诱导性支气管相关淋巴组织 (iBALT) 的形成.

主要方法:

• 基于"日内瓦共识"的活菌疫苗的mtb DKOs和TKO.
• 临床前研究涉及对 rhesus (既具有免疫能力,也同时感染了 SIV) 的气溶感染,产生了 Mtb 突变菌株.
• 评估突变菌株的安全性 (减弱) 和诱导的细胞免疫反应和肺部iBALT的形成.

主要成果:

• 大多数生成的基于MtbΔsigH的DKOs和TKOs在免疫能力和SIV共感染的 rhesus中都表现出显著的衰减,这表明了有利的安全性.
• 这些淘汰菌株的组合感染诱导了肺部强大的细胞免疫反应,与单一突变的MtbΔsigH相似.
• 这些MTB淘汰菌株的气溶感染成功诱导了可诱导的支气管关联淋巴组织 (iBALT),这是一种已知的抗结核相关物.

结论:

• 具有ΔsigH删除的合理设计的Mtb DKO和TKO在临床前模型中是安全的,包括那些具有SIV同时感染的模型.
• 这些新的Mtb突变有效地刺激肺部强大的细胞免疫力和IBALT形成,反映了单个突变的保护反应.
• 这些发现支持这些多基因淘汰MTB菌株作为下一代活体减弱疫苗的候选人.