一个紧的基础编辑器在小鼠模型中拯救了与AATD相关的肝脏和肺部疾病
Jenny Gao1, Nathan Bamidele1, Debora Pires-Ferreira2
1RNA Therapeutics Institute, University of Massachusetts Chan Medical School, Worcester, MA 01605, USA.
概括
一种通过AAV传递的新型腺基编辑器 (ABE) 纠正导致α-1抗素缺乏症 (AATD) 的PiZ突变. 在AATD小鼠模型中,这种基因疗法对治疗肝脏和肺部疾病具有前景.
科学领域:
- 遗传学
- 分子生物学
- 基因治疗
背景情况:
- 阿尔法-1抗素缺乏症 (AATD) 是由SERPINA1基因突变引起的,就像PiZ一样.
- 由于中性粒细胞弹性酶,PiZ突变导致蛋白质错折,肝细胞封存和肺气.
- 目前的治疗方法可以控制症状, 但不能解决遗传原因.
研究的目的:
- 开发和评估用于纠正AATD中的PiZ突变的单个腺相关病毒 (AAV) 载体.
- 在临床前AATD模型中评估进化腺基编辑器 (eNme2.C) 的有效性.
- 研究ABE治疗对AATD肝脏和肺部表现的潜力.
主要方法:
- 使用单个AAV包装的进化Cas9尼克酶 (eNme2.C) 构建了一个紧的腺基编辑器 (ABE).
- 在PiZ报告细胞和PiZ转基因小鼠中测试编辑效率.
- 在AAT-null;PiZ转基因小鼠中通过AAV给药,以评估对血清AAT水平和肺功能的治疗效果.
主要成果:
- 在记者细胞中达到~20%的目标编辑,在PiZ转基因小鼠中达到~23%.
- 在接受治疗的PiZ转基因小鼠中,已证明降低了肝病负担.
- 在没有AAT的PiZ小鼠中恢复血清AAT水平超过治疗值,并显著改善肺功能.
结论:
- 一个基于eNme2.C的AAV包装ABE可用于纠正PiZ突变.
- 在AATD小鼠模型中,ABE疗法有效改善肝病并恢复肺功能.
- 这种基因编辑策略为AATD相关的肝脏和肺部病理提供了潜在的一次性治疗.
