为人类硫转移酶设计光雌激素模仿的7-糖探针基质

科学领域:

• 生物化学
• 药理学
• 药物新陈代谢

背景情况:

• 硫化是影响雌激素平衡的关键药物代谢反应.
• 七氧化是光雌激素模仿物,其基被人类硫转移酶 (SULT) 结合.
• 通过SULT对7-糖的硫化导致光度下降,使其能够进行研究.

研究的目的:

• 通过人类SULT亚型研究各种7-糖衍生物的硫化.
• 根据它们的硫化性质,评估7-糖与SULT的结合相互作用.
• 在7-酸衍生物中识别选择性的SULT基质,以作为生物化学探针.

主要方法:

• 通过使用光减少作为指标的人类SULT确定7-糖.
• 通过模拟化最佳安排来评估SULT亚型的特定结合相互作用.
• 分析了SULT介导硫化作用的动力参数 (迈凯利斯-门,基质抑制).
• 评估了雌激素对SULT活性的抑制.

主要成果:

• 鉴定出3 - 4 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 作为选择性的SULT1E1基质.
• 发现3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl) -7-hydroxycoumarin (14) 是一种选择性的SULT1A1基质.
• 由于SULT1E1的活性位点特性有利于选择性硫化9和11的衍生物,而SULT1A1和SULT1C4则更喜欢较小的基板.
• 雌激素强烈抑制了SULT1E1介导的衍生物4的化,对SULT1A1和SULT1C4的抑制较弱.

结论:

• 鉴定出具有选择性的7 - 糖基质 (SULT1E1为9,SULT1A1为11).
• 这些选择性基质可以作为药物开发中的SULT活性和抑制研究的有价值的光探针.
• 在SULT活性部位观察到7 - 水氧和雌激素之间的常见结合模式,这表明交叉抑制研究的潜力.