糖酸脱酶与蛋白激酶TAK1相互作用并抑制,以减轻败血症冲击
Penghui Hu1, Zemin Ji2, Hui Xiong3
1Department of Critical Care Medicine, Tianjin Medical University General Hospital, Tianjin Institute of Immunology, State Key Laboratory of Experimental Hematology, Key Laboratory of Immune Microenvironment and Disease (Ministry of Education), Department of Immunology, School of Basic Medical Sciences, Tianjin Medical University, Tianjin, 300070, China.
糖酸脱酶 (PHGDH) 在败血症中降低调节,使炎症恶化. 在巨细胞中恢复PHGDH水平可以减少与败血症相关的炎症和器官损伤,从而提供新的治疗潜力.
科学领域:
- 免疫学
- 分子生物学
- 生物化学
背景情况:
- 大细胞的炎症反应在败血症的发病过程中至关重要.
- 糖酸脱酶 (PHGDH) 是一种血清合成酶,调节免疫细胞功能.
- 在炎症性疾病中涉及PHGDH失调.
研究的目的:
- 调查PHGDH在败血症期间的巨介导炎症中的作用.
- 阐明PHGDH调节炎症信号通路的分子机制.
- 评估PHGDH作为毒症的潜在治疗点.
主要方法:
- 在LPS刺激的小鼠巨和人类败血症患者中研究PHGDH表达.
- 使用PHGDH淘汰和骨髓特异性淘汰小鼠模型.
- 研究了PHGDH与TAK1和下游信号通路 (NF-κB,MAPK) 的相互作用.
- 在体内使用腺相关病毒 (AAV) 介导的PHGDH基因传递.
主要成果:
- 在LPS刺激的巨细胞和全身炎症反应综合征 (SIRS) 或败血症患者中,PHGDH显著下调.
- 在小鼠中,PHGDH敲除或敲除加剧了LPS诱导的炎症和败血症的严重程度.
- 血清素或甘氨酸缺乏减轻了LPS引起的巨细胞炎症.
- 直接与TAK1相互作用,抑制其与TAB1的关联,并抑制TAK1- NF- kB/ MAPK信号传递.
- 肺部巨细胞中的PHGDH过度表达改善了败血症引起的炎症和器官损伤.
结论:
- 在抑制巨介导炎症方面,PHGDH起着至关重要的非代谢作用.
- 在巨细胞中,PHGDH是TAK1-NF-κB/MAPK通路的负调节者.
- 调节PHGDH水平是治疗败血症的一个有前途的治疗策略.
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