高透量查和初步SAR研究发现一种新型的微粒级强效人体cGAS抑制剂
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|September 2, 2025
概括
研究人员选了超过30万种化合物,以寻找循环GMP-AMP合成酶 (cGAS) 的抑制剂,这是神经炎症的关键因素. 他们发现了包括cpd6在内的强效药物候选,
科学领域:
- 生物化学
- 免疫学
- 神经科学
- 医学化学
背景情况:
- 循环GMP-AMP合成酶 (cGAS) 是一种细胞质DNA传感器,通过cGAS-STING通路触发先天免疫反应和神经炎症.
- 在阿尔茨海默病 (AD) 和其他神经退行性疾病中,cGAS-STING通路的调节失调是重要的治疗点.
研究的目的:
- 通过高通量查识别人类cGAS (h-cGAS) 的新型小分子抑制剂.
- 描述已识别的受影响化合物的体外活性和细胞效应.
主要方法:
- 使用对h-cGAS的修改Kinase Glo®发光激酶试验进行了超过30万个小分子的高通量选活动.
- 对被击中化合物的体外活性进行了评估,并对有前途的支架进行了结构-活性关系 (SAR) 研究.
- 用细胞测定来评估2' 3'- 循环GMP- AMP (cGAMP) 生产的抑制,并评估化合物的毒性.
主要成果:
- 在实验室中发现了具有低微分子活性的多种结构多样化的h- cGAS抑制剂.
- 硫胺衍生物RU-0610270 (cpd1) 的IC50值为1. 88μM,其类型cpd6的IC50值为0. 66μM.
- 在THP1细胞中,Cpd 6显示了cGAMP水平的剂量依赖性抑制 (在100μM时高达76%),在较高度时具有中等毒性.
结论:
- 发现了一系列针对人类cGAS的小分子抑制剂.
- 这些化合物在体外表现出有前途的功效,并为开发用于神经退行性疾病的选择性和强效cGAS抑制剂提供了有价值的起点.


