基于联结体的虚拟查以发现SARS-CoV-2主蛋白酶的潜在抑制剂

科学领域:

• 药物发现和开发
• 计算化学
• 病毒学

背景情况:

• SARS-CoV-2 主蛋白酶 (Mpro) 对于病毒复制至关重要,也是抗病毒药物的关键目标.
• 在SARS-CoV-2菌株中,Mpro具有很高的保护性,使其成为治疗干预的稳定目标.
• 重新利用现有的药物,比如boceprevir, 是一种加速抗病毒开发的策略.

研究的目的:

• 使用虚拟查识别SARS-CoV-2 Mpro的新型小分子抑制剂.
• 评估已识别的化合物对Mpro的结合亲和力和稳定性.
• 为进一步实验验证提供化合物作为潜在的SARS-CoV-2抗病毒剂.

主要方法:

• 使用boceprevir作为基准,对大约1600万种化合物进行了基于基的虚拟查 (LBVS).
• 分子对接以评估所选化合物的结合亲缘关系.
• 分子力学Poisson-Boltzmann表面积 (MM-PBSA) 和分子动力学 (MD) 模拟以分析结合和稳定性.
• 使用Lipinski的五项规则对药物相似性的分析.

主要成果:

• 博塞普雷维尔显示出中度的Mpro抑制活性 (IC50=4. 13±0. 61μM).
• 分子对接确定了比boceprevir (- 7. 5 kcal mol-1) 具有更高结合亲和度的化合物.
• MM-PBSA分析显示了高亲和度的结合剂:ChEMBL144205 (C3),ZINC000091755358 (C5) 和ZINC000092066113 (C9),其结合亲和度在-65.2至-67.3千卡莫尔-1之间.
• 在与C3,C5和C9结合时,MD模拟表明Mpro的结构稳定性得到了增强.
• 化合物C3与关键的Mpro残留物表现出特定的键相互作用,这表明它具有强大的抑制作用.

结论:

• 这项研究成功地确定了三种有前途的化合物 (C3,C5,C9),它们具有高结合性和有利的类似药物特性,可以对抗SARS-CoV-2 Mpro.
• 与重新使用的药物boceprevir相比,这些化合物具有更好的结合性和稳定性.
• 已识别的抑制剂需要进一步实验研究它们作为有效的抗病毒药物的潜力.