在ALS-FTD可调节的TDP-43小鼠模型中,网络功能障碍先于神经退行

科学领域:

• 神经科学
• 分子生物学
• 遗传学

背景情况:

• 神经元过度刺激是肌缩侧面硬化症 (ALS) 的一个关键特征.
• 在大多数ALS和前叶退化病例中,TDP-43蛋白聚合物是主要的病理.
• 对于TDP-43病理和神经元过敏性之间的联系尚不完全理解.

研究的目的:

• 在相关疾病模型中研究TDP-43介导的网络刺激性变化.
• 确定针对神经元过敏性是否可以预防TDP-43蛋白病变的神经退行.

主要方法:

• 在rNLS8小鼠中体内脑电图 (EEG) 和体外海马切片电生理学,表达有缺陷核定位信号 (hTDP-43ΔNLS) 的人类TDP-43.
• 评估发作,皮质脑电图,海马回路过度刺激,以及AMPA子单元的表达.
• 在海马体中使用抑制性DREADD (hM4Di) 的干预和全身使用抗发作药物 (酸, levetiracetam).

主要成果:

• 在转基因诱导后,约64%的rNLS8小鼠出现了发作.
• 长度EEG变化和电路过度兴奋性在脆弱的海马子场中发生神经退行.
• 通过海马DREADD中介的过度刺激抑制改善了类似焦虑的行为,但没有减少神经退行.
• 系统性抗发作药物未能改善行为或预防神经退行.

结论:

• 这种TDP-43病理会诱导神经元过度刺激和神经退行前的.
• 虽然准过度兴奋可以改善一些行为缺陷,但在这个模型中,它不足以阻止或减缓神经退行.
• 这些发现突显了TDP-43,过度兴奋和神经退行之间的复杂关系,这表明仅针对过度兴奋的治疗潜力有限.