一种精确基因工程B细胞药物,产生持续水平的活性因子IX用于血友病B疗法

科学领域:

• * 血液学
• * 基因治疗
• * 细胞医学

背景情况:

• * 目前的B型血友病基因疗法缺乏可预测性,耐久性和可重剂性,无法替代因子IX (FIX).
• 由于其固有的耐用性,可重剂性和可定位性,工程B细胞药物 (BCM) 是一个潜在的解决方案.
• 在B型血友病治疗领域仍有大量未满足的需求.

研究的目的:

• * 为了评估BE-101的疗效和安全性,自主BCM被设计为分泌FIX- Padua.
• * 为了评估FIX- Padua在BE-101后的耐用性,可重剂量和剂量比例.
• * 在临床前模型中研究BE-101的基因毒性和整体安全性.

主要方法:

• 使用扩展和分化B淋巴细胞进行生物基因工程的BE-101开发.
• * 在CCR5位点进行CRISPR/Cas9基因编辑,通过同质导向修复进行AAV6介导的转基因插入.
• * 在小鼠模型中进行体内注射以评估药理动力学,耐久性,再剂量效应和基因毒性.

主要成果:

• * BE-101成功地产生了持续的活性FIX- Padua水平,可在1天内检测到并持续超过184天.
• * 在FIX- Padua生产中,重新剂量BE-101显示出近线性剂量比例.
• * 综合性基因毒性分析没有显示出任何显著的目标外问题,毒理学研究也没有显示出任何安全信号.

结论:

• * BE-101显示为耐用,可重剂和可定位的B型血友病治疗药物.
• 没有宿主预先条件的工程BCM,提供了一个有前途的新治疗方式.
• 通过持续的FIX- Padua表达,BE-101解决了在B型血友病治疗中的关键未满足需求.