通过"计算引导实验"战略发现来自Whitmania pigra的血素向抗凝

科学领域:

• 生物化学 生物化学
• 药理学 药理学是指药理学的学科.
• 分子生物学分子生物学

背景情况:

• 抗凝固药物开发对于治疗血栓性疾病至关重要.
• 天然产品,特别是来自吸血虫的产品,为新型抗凝剂提供了有希望的来源.
• 查安全有效的血栓激素抑制剂是一个关键的研究领域.

研究的目的:

• 鉴定和描述来自非吸血吸血水Whitmania pigra (WP) 的新型血栓抑制剂.
• 用计算引导的实验方法阐明一种新发现的的抗凝机制.
• 评估已识别的的体外和体内抗凝剂疗效和安全性.

主要方法:

• 从WP水解剂构建一个类库.
• 虚拟选使用分子对接和动力学模拟.
• 在体外和体内验证,包括血栓时间,前血栓时间,表面等离子体共振 (SPR) 和动物模型.
• 胺-胺结合的结构分析.

主要成果:

• 发现了一种针对血栓激素的新型抗凝固,即PEP^WP (LRELEDALEQER).
• PEP^WP在体外证明了对血时间 (TT) 和前血时间 (PT) 的剂量依赖延长.
• SPR证实了PEP^WP与血栓的强有力的结合 (K_d = 7.242 × 10-6 mol/L).
• 在体内研究表明,PEP^WP延长了TT,并降低了急性血液静止的老鼠的血液粘度.
• 结构分析表明,PEP^WP与血栓的Exosite II结合,其中关键的残留物是Arg233和Arg101.

结论:

• PEP^WP通过向血栓,表现出显著的抗凝剂活性.
• 鉴定的显示出开发新型抗凝固疗法的潜力.
• "计算机指导实验"策略在选天然抗凝上被证明是有效的.