用酸基改性DNA的基于aptamer的PROTAC用于受体α的向降解
Daishi Watanabe1,2, Hitomi Terauchi1,3, Hinata Osawa1,3
1Division of Organic Chemistry, National Institute of Health Sciences, 3-25-26, Tonomachi, Kawasaki 210-9501, Kanagawa, Japan.
Bioconjugate chemistry
|September 10, 2025
概括
这项研究开发了基于DNA合体的蛋白质溶解向嵌合体 (PROTACs),用于雌激素受体α (ERα) 降解. 酸修饰改善了稳定性和细胞传递,增强了ERα降解活性.
科学领域:
- 生物化学 生物化学
- 分子生物学分子生物学
- 药物发现 药物发现 药物发现
背景情况:
- 向蛋白解酶的嵌合体 (PROTACs) 提供了选择性的蛋白质降解,但由于配体的可用性有限,由于转录因子等难以实现的目标而面临挑战.
- 作为高亲和度结合模块的aptamers为 PROTAC 开发提供了一个可行的替代方案,特别是对于具有挑战性的目标.
研究的目的:
- 开发基于DNA体的PROTAC,针对雌激素受体α (ERα).
- 为了研究酸 (PS) 骨干修改对阿巴-PROTAC稳定性,细胞吸收和降解活性的影响.
- 建立化学稳定核酸降解剂的设计框架,用于以前无法制药的蛋白质.
主要方法:
- 合成以不同酸 (PS) 修饰模式向ERα的DNA合体-PROTACs.
- 通过使用铜催化点击化学,将阿巴特马与大脑连体结合.
- 通过西斑分析评估生物物理特性,核酶稳定性,MCF-7细胞中的细胞吸收和ERα降解活性.
主要成果:
- 修改PS保持了阿普坦二次结构和结合亲和力.
- 完全和部分PS-修改的阿巴美尔-PROTACs都显示出增强的核酶抵抗性和细胞传递.
- 修改后的构造表明改善了ERα降解,部分修改平衡了强度和特异性.
- 完全PS修改的加密控制导致非特定的退化,突出显示了PS定位的重要性.
结论:
- 战略PS修改是有效的优化aptamer-based PROTACs的药理性质.
- 这种方法提供了一个设计策略,用于开发稳定核酸降解剂来对抗具有挑战性的细胞内标.
- 这项研究提升了阿普坦-PROTACs针对以前无法药物治疗的蛋白质的潜力.
