鉴定和生物评估作为BRD4-BD2抑制剂的新型英多尔-2-衍生物
Chang-Jiang Yang1, Qi-Hang Cui1, Hui-Juan Lyu1
1School of Pharmacy & Collaborative Innovation Center for Northwestern Chinese Medicine, Lanzhou University, Lanzhou 730000, PR China.
Bioorganic & medicinal chemistry
|September 10, 2025
概括
选择性抑制勃罗姆多马因和额外终端域 (BET) 蛋白质,特别是BRD4-BD2,提供了一种更安全的抗瘤疗法. 化合物47,一种新型的二衍生物,显示出强有力的和选择性的BRD4-BD2抑制,具有有前途的抗癌活性.
科学领域:
- 药用化学 医学化学
- 癌症生物学 癌症生物学
- 药理学 药理学是指药理学的学科.
背景情况:
- 泛抑制布罗姆多马因和额外终端域 (BET) 蛋白质显示出抗瘤潜力,但会导致临床毒性.
- 选择性抑制BRD4-BD2为癌症治疗提供了更好的特异性和安全性.
研究的目的:
- 为选择性BRD4-BD2抑制剂设计和合成新型的英多尔-2-衍生物.
- 评估这些新型化合物的抗瘤疗效和安全性.
主要方法:
- 印二衍生物的合成.
- 在体外酶抑制测试以确定IC50值和选择性.
- 细胞增殖对抗癌症和正常细胞系的测试.
- 对c-Myc和p21表达的西部斑点分析.
- 细胞周期分析和细胞亡试验.
- 在体内药理动力学和毒性研究.
主要成果:
- 化合物47表现出强烈的BRD4-BD2抑制 (IC50=27nM),对BRD4-BD1具有很高的选择性 (102倍).
- 化合物47对K562和HGC-27癌细胞表现出显著的抗增殖活性 (分别为IC50=0.15和3μM),对正常的GES-1细胞毒性较低 (IC50=71μM).
- 化合物47降调的c-Myc,上调的p21,诱导G0/G1细胞周期停止,并促进HGC-27细胞的亡,具有良好的体内药理动力学和低毒性.
结论:
- 化合物47是一种强效和选择性的BRD4-BD2抑制剂,具有显著的抗癌活性和有利的安全性.
- 化合物47显示出作为治疗癌症的化合物的潜力,包括胃癌.
