作为双重Mcl-1/COX-2抑制剂的英多尔-伊米达佐衍生物:以设计为导向的合成,分子对接和动力学研究,具有潜在的抗癌和抗炎活性
Phoebe F Lamie1, Peter A Halim2, Ahmed M Sayed3
1Department of Pharmaceutical Organic Chemistry, Faculty of Pharmacy, Beni-Suef University, Beni-Suef 62514, Egypt.
新型的英多尔-伊米达佐衍生物显示出强大的Mcl-1抑制和抗癌活性. 化合物6c,6g和6k有效向癌细胞,并表现出有利的药物特性,提供新的治疗潜力.
科学领域:
- 药用化学 医学化学
- 分子生物学分子生物学
- 药理学 药理学是指药理学的学科.
背景情况:
- Mcl-1 是细胞亡的关键调节剂,也是癌症治疗的目标.
- 开发具有提高疗效和选择性的新兴抑制剂至关重要.
研究的目的:
- 合成和评估用于Mcl-1抑制的新型印-伊米达龙衍生物.
- 评估它们在癌症细胞系中的抗增殖和促亡作用.
- 研究它们作为COX-2抑制剂的潜力.
主要方法:
- 印-伊米达龙衍生物 (6a-l) 的化学合成.
- 在体外测定Mcl-1,Bcl-XL和Bcl-2结合亲缘关系 (Ki值).
- 针对MDA-MB-231,PC-3和A-549癌细胞系的抗增殖试验.
- 流细胞计 (附件V/PI染色) 来评估细胞亡.
- 在COX-1和COX-2抑制测试中.
- 分子对接和动力学模拟.
- 在 silico ADMET 预测.
主要成果:
- 化合物6c,6g和6k表现出强大的Mcl-1抑制 (Ki = 0.02-0.04μM),表现优于gossypol.
- 化合物6g对Bcl-XL和Bcl-2具有显著的活性.
- 这些化合物表现出强烈的抗增殖作用,特别是对MDA-MB-231细胞.
- 通过增加巴克斯和细胞染色体c水平来证实了亲亡的效应.
- 化合物6c表现出高的COX-2选择性 (S.I. = 28.44),超过了切莱可西布.
- 分子建模支持稳定结合Mcl-1和COX-2.
- 在 silico 研究预测了有利的类似药物的特性.
结论:
- 新型的英多尔-伊米达佐衍生物是强大的Mcl-1抑制剂,具有显著的抗癌性质.
- 化合物6c,6g和6k代表了癌症治疗开发的有希望的线索.
- 对Mcl-1和COX-2的双重抑制潜力需要进一步研究.
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