调节PPARγ通路可提高NECTIN4的调节,并增强胆量抗原受体 (CAR) T细胞治疗在膀癌中的作用
Kevin Chang1,2,3, Henry M Delavan1,2, Elizabeth Yip1,2
1Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center, University of California, San Francisco, CA, USA.
Nature communications
|September 10, 2025
概括
一种新的NECTIN4-chimeric抗原受体 (CAR) T细胞疗法对尿路细胞癌 (UC) 是有前途的. 将这种CAR T细胞疗法与像罗西格利塔这样的PPARγ激动剂相结合,可以增强NECTIN4的表达,并改善抗瘤活性,即使是在对恩福图马布维多丁耐药的病例中.
科学领域:
- 在瘤学瘤学.
- 免疫治疗是一种免疫疗法.
- 分子生物学分子生物学
背景情况:
- 在恩福图马布维多丁 (EV) 获得批准后,NECTIN4是尿路细胞癌 (UC) 的治疗标.
- 化学抗原受体 (CAR) T细胞疗法是癌症治疗的一个有前途的方法.
研究的目的:
- 开发和表征一种NECTIN4导向的CAR T细胞治疗UC.
- 研究PPARγ途径在调节NECTIN4表达中的作用及其对CAR T细胞疗效的影响.
- 探索用于加强UC治疗的组合策略.
主要方法:
- 开发一种NECTIN4特异性的CAR T细胞.
- 评估CAR T细胞对表达NECTIN4的细胞的反应性.
- 通过使用罗西格利塔,研究PPARγ通路及其对NECTIN4表达的调节.
- 在体外和体外模型中对抗瘤活性的评估,包括对EV耐药的UC.
主要成果:
- 该NECTIN4-CAR T细胞对具有不同NECTIN4表达水平的细胞表现出反应性,在高表达者中活性增强.
- 该PPARγ通路通过转录控制NECTIN4的表达.
- PPARγ激动剂罗西格利塔激活并增强NECTIN4的表达,增加对NECTIN4-CAR T细胞中介杀死的敏感性.
- N4-CAR T细胞对保留NECTIN4表达的抗EV抗性UC细胞表现出强烈的抗瘤活性.
结论:
- NECTIN4-CAR T细胞为UC提供了潜在的治疗策略,包括对EV抗性病例.
- PPARγ通路提供了一种增强NECTIN4表达和提高CAR T细胞治疗疗效的机制.
- 用PPARγ激动剂和NECTIN4向剂的组合疗法为UC治疗提供了一个合理的方法.
