基于分数的线性推断 (FLEX) 方法用于预测人类的药理动力学清除:先进的全米缩放方法和机器学习方法

科学领域:

• 药理动力学和药物新陈代谢
• 计算化学和化学信息学
• 药物发现和开发 药物发现和开发

背景情况:

• 准确预测人类清除 (CL) 在早期药物开发中至关重要.
• 使用大鼠药理动力学 (PK) 数据的单个物种缩放 (SSS) 是常见的,但对于具有非常低不结合的血分数 (f_u,plasma) 的化合物来说不那么准确.
• 现有的方法缺乏系统的方法来解决SSS对具有极低f_{u,等离子体}的化合物的局限性.

研究的目的:

• 开发和验证一种新的方法来改善人类的CL预测,特别是对于低f_{u,等离子体的化合物.}
• 通过使用独立数据集,系统验证单个物种规模化无约束 (SSS f_u Rat) 方法.
• 整合基于值的测量法与机器学习,以提高预测准确度.

主要方法:

• 开发了基于分数的线性外推SSS (FLEX-SSS f_u Rat),一种基于优化的f_u值在SSS f_u Rat和SSS Rat之间自适应地切换的方法.
• 通过使用200个化合物的训练集,推导出最佳值和缩放系数.
• 使用分子描述符构建了一个随机森林 (RF) 机器学习模型,并使用62个化合物的外部数据集验证了这两种模型.

主要成果:

• 所有五种预测模型都显示了可比性能.
• 一个结合FLEX-SSS f_u鼠和RF的共识模型取得了最好的结果.
• 协商一致的模型预测了人类的CL在40.3%的化合物的2倍误差内,只有16.1%的化合物超过5倍误差,几何平均折叠误差 (GMFE) 为2.7.

结论:

• 这项研究提供了SSS f_u Rat在独立数据集上的首次系统验证.
• 基于值的全度测量和机器学习的整合显著提高了人类CL预测的准确性.
• 开发的方法支持在药物开发中为人类首次剂量选择做出更明智的决策.