准心肌细胞PCNA和POLD1可以预防心肌病性心肌缩
Soumojit Pal1, Michael S Glennon1, Benjamin R Nixon1
1Division of Cardiology, Department of Medicine and Pittsburgh Heart, Lung, Blood, and Vascular Medicine Institute, University of Pittsburgh School of Medicine and University of Pittsburgh Medical Center, PA (S.P., M.S.G., B.R.N., E.J.C., P.S., C.M.K., M.B.G., C.J.W., L.G., N.G.C., D.B., J.H.K., J.R.B.).
准DNA合成途径,特别是PCNA-POLD1,可以减少病态心肌细胞生长和缩. 蛋白质p21作为负调节剂,为心脏病提供治疗潜力.
科学领域:
- 心血管生物学 心血管生物学
- 分子心脏病学分子心脏病学
- 细胞循环规则 细胞循环规则
背景情况:
- 病态心肌细胞生长涉及细胞循环调节途径.
- 之前,DNA合成在心肌细胞增大中的作用尚不清楚.
- 在超性心肌病的小鼠模型中观察到DNA合成和内核复制的增加.
研究的目的:
- 为了研究DNA合成途径在心肌细胞缩中的作用.
- 为了确定是否准心肌细胞内核复制可以减少病理性心肌缩.
- 在这个过程中探索p21的调节功能.
主要方法:
- 使用过度缩性心肌病 (Mybpc3-/-,Myh6R404Q) 和压力过载的小鼠模型.
- 在体内操纵的p21 (循环素依赖性激酶抑制剂1) 水平.
- 通过流细胞计和免疫组织化学评估心肌细胞内核复制;采用蛋白质组学和人类iPSC衍生的心肌细胞.
主要成果:
- p21水平在早期的高性生长期间达到峰值.
- p21表达与心肌细胞内核复制和缩负相关.
- p21抑制了PCNA (增殖细胞核抗原) 与POLD1 (DNA聚合酶delta1) 结合,防止了DNA合成和过度缩.
- 过度表达p21可降低左心室缩,改善腹功能.
结论:
- 通过PCNA-POLD1介导的心肌细胞内核复制驱动了多变性生长.
- p21 负面调节这种内复制通路.
- 针对这些途径具有对病理性心肌缩的治疗潜力.
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