增强 thiazolide 疗效:C-4 基修饰驱动了选择性的 SARS-CoV-2 抑制
Rizwan Bashir1, Sobia Jabeen1, Wasim Abbas1
1Health Biotechnology Division, National Institute for Biotechnology and Genetic Engineering, Pakistan Institute of Engineering and Applied Sciences (NIBGE-C, PIEAS), Faisalabad, Pakistan.
研究人员开发了新的 thiazolide 类似物来对抗 SARS-CoV-2,改进了 nitazoxanide (NTZ). 一些类似物显示显著增强抗病毒功效和选择性,为新的广泛抗病毒疗法提供了有前途的线索.
科学领域:
- 药用化学 医学化学
- 病毒学 病毒学
- 药物发现 药物发现 药物发现
背景情况:
- COVID-19需要使用广泛的抗病毒药物.
- 尼塔佐化物 (NTZ) 显示出对抗SARS-CoV-2的前景,但存在局限性.
- 开发改进的NTZ类似物至关重要.
研究的目的:
- 合成和评估SARS-CoV-2抗病毒活性的新型 thiazolide 类似物.
- 与NTZ相比,确定具有更强效和选择性的类似物.
- 评估有前途的候选人的类似药物的特性和安全性.
主要方法:
- 合成了24种具有多种替代性的 thiazolide 类似物.
- 使用Vero E6细胞对SARS-CoV-2进行了体外抗病毒疗效的评估.
- 确定了抗病毒功效 (IC50),细胞毒性 (CC50) 和选择性指数 (SI).
- 在中进行的ADMET分析,用于药物相似性和毒性预测.
主要成果:
- 几种4'-aryl和双替代 thiazolides 显示SI > 30,表现优于NTZ (SI ≈ 14).
- 模拟器6e表现出最高的SI (≈51),具有强大的抗病毒活性 (IC50 ≈ 0.21 μM).
- 佐提亚类型8a显示出一个有利的SI (≈11).
- 在 silico 分析预测可接受的口服生物可用性,低CYP450抑制和最小的心脏毒性风险.
结论:
- 在提亚C-4位置的脂友性,提取电子的替代剂增强了抗病毒功效.
- 4'-(PhOCF3) 替代物代表了进一步临床前发展的有希望的支架.
- 优化的 thiazolides 提供了针对 SARS-CoV-2 和其他新兴病毒的潜在治疗策略.
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