结构引导的双特异性抗体工程提供了针对KP.3.1.1和sarbecoviruses的广泛保护
Yunping Ma1,2, Qianying Liu1,3, Palizhati Rehati1
1Key Laboratory of Medical Molecular Virology (MOE/NHC/CAMS), Shanghai Institute of Infectious Disease and Biosecurity, Shanghai Frontiers Science Center of Pathogenic Microorganisms and Infection, Shanghai Fifth People's Hospital, Institutes of Biomedical Sciences, School of Basic Medical Sciences, Fudan University, Shanghai, China.
工程双特异性抗体 (bsAbs) 显示出对像KP.2.这样的SARS-CoV-2变体的强烈中和. G7-Fc具有独特的结构,有效地准保存的表征物,为抗变体抗性COVID-19对策提供了一个框架.
科学领域:
- 免疫学和病毒学
- 结构生物学 结构生物学
- 抗体工程 抗体工程
背景情况:
- 新兴的SARS-CoV-2变种,如KP.2和KP.3.1.1,对现有的COVID-19对策构成了挑战.
- 双特异性抗体 (bsAbs) 通过向多个病毒抗原提供潜力,但其结构配置对疗效的影响尚不清楚.
研究的目的:
- 研究bsAbs中单链可变片段 (scFv) 的排列如何影响它们对抗SARS-CoV-2变种的中和活性.
- 为了设计和描述具有提高功效和更广泛反应力的新型bsAbs.
主要方法:
- 通过使用中和单克隆抗体 (mAbs) 7F3和GW01.01进行了四个具有不同scFv配置的bsAbs的工程.
- 评估了伪病毒中和,结合亲缘关系,并使用冷电子显微镜 (Cryo-EM) 确定了强大的bsAb的结构.
- 在HACE2-转基因小鼠模型中评估了体内疗效.
主要成果:
- 只有G7-Fc bsAb对包括KP.2在内的所有22种测试伪病毒进行了强有力的中和,与S309.9相比,其强度提高了18倍.
- 克里奥-EM揭示了G7-Fc独特地稳定了尖端三聚体-二聚体配置,通过保存的表位物阻断了ACE2受体相互作用.
- 结构引导突变恢复了针对KP.3.1.1的G7-Fc活性,并且该抗体对小鼠的EG.5变体表现出强大的预防和治疗疗效.
结论:
- scFv安排显著影响了bsAb的功能,G7-Fc的独特结构参与提供了宽频中和.
- G7-Fc对保存表位的向及其结构机制为开发针对SARS-CoV-2的抗体提供了一个有前途的策略.
- 这项研究为合理的抗体设计和优化提供了一个框架,以结构性见解为指导,以应对新出现的病毒威胁.
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