化学修饰对血红蛋白对人类心脏肌细胞的毒性的影响
Sirsendu Jana1, Haley Garbus-Grant1, Tigist Kassa1
1Laboratory of Biochemistry and Vascular Biology, Center for Biologic Evaluation and Research, Food and Drug Administration, Silver Spring, MD, United States.
基于血红蛋白的氧载体 (HBOC) 的较高氧化状态会导致显著的心脏细胞损伤和线粒体功能障碍. 了解这些氧化还原状态对于开发更安全的血液替代品至关重要.
科学领域:
- 生物化学 生化学
- 心血管科学 心血管科学
- 毒理学 毒理学 毒理学
背景情况:
- 基于血红蛋白的氧气载体 (HBOC) 或血液替代品是改造的血红蛋白,旨在改善氧气输送.
- 尽管取得了进展,但在临床试验中观察到的毒性和心脏病变需要进一步的安全调查.
- 氧化HBOCs和随后的血释放与它们的毒性有关.
研究的目的:
- 研究HBOCs不同氧化还原状态 (铁性,铁性,铁) 对心肌细胞完整性和线粒体呼吸的影响.
- 分析这些氧化还原状态对特定线粒体电子运输链 (ETC) 综合体的影响.
主要方法:
- 检查了四种HBOC的铁性,铁性和铁性形式 (两个来自人类的,两个来自牛的).
- 使用乳酸脱酶 (LDH) 释放试验评估心肌细胞损伤.
- 在培养心脏细胞 (AC16) 中测量了线粒体ETC复合体 (I,II-III,IV) 的酶活性.
主要成果:
- 所有HBOCs的费里尔形式都诱导了显著的心肌细胞损伤 (升高的LDH).
- 铁性HBOCs显示心脏细胞损伤最小,并且没有线粒体ETC损伤.
- 铁性HBOCs损害了复杂IV活性,而铁形式取消了所有ETC复杂活性.
结论:
- 这项研究阐明了HBOC氧化还原状态对心脏线粒体的差异性毒性.
- 费里尔HBOCs在心肌细胞中引发显著的细胞和亚细胞损伤.
- 这些发现为设计更安全的HBOC提供了关键的见解,通过管理它们的氧化还原状态来最大限度地降低心脏毒性.
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