抗体与药物合物的依赖有效载荷的光稳定性
Carl Oliver Thiess1, Karsten Mäder2, Hanns-Christian Mahler3
1Martin-Luther University Halle-Wittenberg, Institute of Pharmacy, Wolfgang-Langenbeck-Strasse 4, 06120 Halle (Saale), Germany; Global CMC Development, Merck KGaA, Frankfurter Straße 250, 64293 Darmstadt, Germany.
含有Exatecan有效载荷的抗体药物联合体 (ADC) 由于有效载荷作为光敏感剂,显示出显著的光降解. 这凸显了在ADC开发中研究有效载荷稳定的必要性.
科学领域:
- 生物制药化学 生物制药化学
- 药物输送系统 药物输送系统
- 摄影化学的使用.
背景情况:
- 抗体-药物合物 (ADC) 是重要的治疗药物,将细胞毒性有效载荷与向抗体联系起来.
- 目前的ADC研究往往忽视了有效载荷的光稳定性,主要关注抗体组件.
- 了解有效载荷特定的降解对于ADC的稳定性和有效性至关重要.
研究的目的:
- 为了比较模型ADC与代表性有效载荷的光稳定性:奥里斯塔丁 (MMAE),梅坦类 (DM1) 和坎普托塞辛 (Exatecan).
- 评估光降解对ADC大小,电荷和反应性氧物种 (ROS) 生成的影响.
- 在ADC中识别有效载荷驱动的光降解机制.
主要方法:
- 模型ADCs和原生单克隆抗体 (mAb) 的强制光降解.
- 使用尺寸排除HPLC和离子交换染色学分析尺寸和电荷变化.
- 在光降解后检测反应性氧物种 (ROS).
主要成果:
- 埃克萨特干结合的ADCs表现出明显的光降解,包括着色和增加聚合 (高达8.5%).
- 在Exatecan-ADC中观察到显著的电荷配置变化,在离子交换色谱中,峰值高度降至27%.
- 在Exatecan-ADC和Exatecan药物链接器样本中检测到强烈的ROS存在,与稳定的本地mAb不同.
结论:
- 埃克萨特坎在ADC中充当强大的光敏感剂,驱动光降解独立于抗体.
- 有效载荷的光稳定性是ADC压力测试中的关键因素,与mAbs.中的蛋白质性光敏化不同.
- ADC开发人员必须考虑有效载荷特性,以减轻与压力相关的降解途径.
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