低GPX4通过可向的自适应性FSP1上调驱动TNBC中持续的耐药性持续状态

科学领域:

• 在瘤学瘤学.
• 细胞生物学 细胞生物学
• 分子医学是分子医学.

背景情况:

• 在残留疾病的三阴性乳腺癌 (TNBC) 中转移性复发是一个主要的临床障碍.
• 了解TNBC细胞状态转换对于开发有效疗法至关重要.

研究的目的:

• 纵向建模TNBC亚型中从休眠耐药性持久性 (DDTP) 到增殖性 (PDTP) 的细胞状态过渡.
• 识别特征DTP状态的分子和表型变化及其在扩散后的维持.
• 研究谷氨过氧化酶-4 (GPX4) 和铁化在TNBC复发和化疗耐药性中的作用.

主要方法:

• 在TNBC亚型中细胞状态转换的纵向建模.
• 对休眠和增殖性耐药性持续性 (DTP) 细胞的分子和表型变化的分析.
• 评估谷氨过氧化酶-4 (GPX4) 表达及其与表皮细胞转化为介质细胞转化 (EMT) 标记物的相关性.
• 评价铁灭菌抑制蛋白-1 (FSP1) 和维丁 (VIM) 作为预测生物标志物和治疗点.

主要成果:

• TNBC DTP细胞表现出减少GPX4表达,促进EMT和ferroptosis易感性.
• 基本类PDTP获得了介酶特征;光线AR+TNBC DTP接受了部分EMT.
• GPX4下调与VIM相反相关,预测化疗治疗的TNBC患者的存活率.
• 抑制GPX4可以提高FSP1的调节,而FSP1高/VIM高的特征预测了低生存率和对化疗的反应.
• 向FSP1重新敏感化疗细胞;联合FSP1和GPX4抑制在PDTP TNBC细胞中诱导铁亡.

结论:

• 降低GPX4的调节是驱动EMT和TNBC DTP细胞中ferroptosis抵抗的一个关键机制.
• 在TNBC中,FSP1/VIM签名是治疗反应和生存的临床显著预测指标.
• 向FSP1和GPX4为克服化疗耐药性和预防TNBC复发提供了一个有希望的治疗策略.