对TME敏感的纳米颗粒共同准VCP,NET和双免疫检查点,用于EGFR/PD-L1/CTLA-4驱动的结直肠癌中的免疫复苏

科学领域:

• 在瘤学瘤学.
• 纳米技术纳米技术
• 免疫治疗是一种免疫疗法.

背景情况:

• 结肠直肠癌 (CRC) 由于免疫逃避,转移和对当前治疗的耐药性而带来了重大挑战.
• EGFR,PD-L1和CTLA-4通路的失调有助于CRC的进展和免疫抑制.
• 瘤微环境 (TME) 通常会促进免疫抑制状态,阻碍有效的癌症治疗.

研究的目的:

• 设计一种对瘤微环境 (TME) 响应的纳米粒子平台,用于结直肠癌 (CRC) 的向组合免疫疗法.
• 为双重免疫疗法同时提供一种VCP/p97抑制剂 (NMS-873) 和双特异的PD-L1/CTLA-4吸收体.
• 开发一种补充的纳米粒子配方,用于降解中性粒细胞外细胞陷 (NETs) 和重塑免疫抑制TME.

主要方法:

• 开发 orthogonally 掩盖聚乙烯糖醇 (omPEG) 涂层的固体脂质纳米颗粒 (SLN) 用于向药物输送.
• 同时封装NMS-873以诱导内细胞网膜应激 (ERS) 和galunisertib/DNase以破坏NET并抑制瘤相关中性粒细胞 (TAN).
• 利用pH敏感的omPEG外与联体向TME内的CRC细胞,巨细胞 (TAM) 和TAN.

主要成果:

• NMS-873诱导免疫细胞死亡,细胞亡,并抑制了上皮细胞-介质细胞过渡 (EMT) 和癌症干细胞 (CSC) 特性.
• 组合疗法重新激活了抗瘤免疫力,包括树突细胞和CD8+/CD4+T细胞,同时抑制了免疫抑制因素.
• 在体内成像和分析证实了向瘤积累,有效的瘤回归和免疫重编程.

结论:

• 开发的导,TME量身定制的SLN平台为结直肠癌 (CRC) 免疫治疗提供了临床可转化策略.
• 这种方法实现了协调的免疫重编程,ERS诱导,EMT/CSC逆转,NET干扰和双检查点封锁.
• 该平台显示了在EGFR/PD-L1/CTLA-4驱动的CRC中克服化学免疫治疗耐药性的潜力.