用 thiazolidin-4-one 向EGFR:以结构为导向的设计,合成和形化分析,用于抗癌药物发现
Wessam I Elsisi1, Riham F George2, Yasmin M Syam1
1Department of Therapeutic Chemistry, Pharmaceutical and Drug Industries Research Institute, National Research Center, 33 El-Bohouth Street, Dokki, P.O Box 12622, Cairo, Egypt.
一种新型的 thiazolidinone衍生物,化合物5c,显示出强大的EGFR抑制,性能优于 osimertinib 和匹配gefitinib. 这种选择性EGFR TKI显示出显著的治疗潜力,具有良好的安全性和口服生物可用性.
科学领域:
- 药用化学 医学化学
- 在瘤学瘤学.
- 药理学 药理学是指药理学的学科.
背景情况:
- 表皮生长因子受体 (EGFR) 在各种癌症中起着至关重要的作用.
- 现有的EGFR氨酸激酶抑制剂 (TKI),如gefitinib和 osimertinib,在有效性和安全性方面存在局限性.
- 新型,强效和选择性EGFRTKI的开发对于改善癌症治疗至关重要.
研究的目的:
- 设计和合成新型的5-乙烯-2-氨基甲-硫-4-衍生物作为潜在的EGFR TKI.
- 评估合成化合物对EGFR的体外抗癌活性和选择性.
- 评估最有前途的候选药物的药理动力学和安全性.
主要方法:
- 合成5 - 基二 - 氨基甲 - 氨基-4 - 一衍生物.
- 在体外EGFR抑制试验,NCI-60面板查,细胞周期分析,细胞亡试验和基因表达分析.
- 分子对接研究,以及对药物动力学和毒性概况的评估 (利宾斯基的,维伯的,伊根的规则,ADME).
主要成果:
- 化合物5c表现出强烈的EGFR抑制 (IC50 = 0.090μM),性能优于奥西默提尼布,与格菲提尼布相似.
- 化合物5c在NCI-60小组中显示出显著的抗癌活性 (平均GI% = 84.70%) 并诱导G0/G1细胞周期停止,细胞亡和调节关键的细胞亡相关基因 (Bax,Bcl-2,Caspases).
- 与gefitinib和osimertinib相比,5c化合物显示出对突变EGFR形式的持续活性,良好的口服生物可用性,以及更安全的ADME/毒性概况.
结论:
- 化合物5c是一种非常有前途,有选择性和强大的EGFRTKI,具有显著的治疗潜力.
- 化合物5c的良好的安全性和药理动力学特征表明它适合进一步的临床前和临床开发.
- 这项研究为开发用于癌症治疗的基于 thiazolidinone 的新型 EGFR 抑制剂提供了坚实的基础.
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