大图书馆对接和生物物理分析小分子TMPRSS2抑制剂

科学领域:

• 生物化学 生物化学
• 药物发现 药物发现 药物发现
• 结构生物学 结构生物学

背景情况:

• 跨膜蛋白酶血清-2 (TMPRSS2) 对于SARS-CoV-2和流感病毒进入人类呼吸道至关重要.
• TMPRSS2是一个有前途的抗病毒药物标,但缺乏有效的口服小分子抑制剂.

研究的目的:

• 确定和描述TMPRSS2.2.的新型共价和非共价小分子抑制剂.
• 建立一个查管道,以快速识别TMPRSS2抑制剂.
• 为潜在的治疗开发验证一种新的非共价抑制剂支架.

主要方法:

• 使用TMPRSS2.2.的同质性和晶体结构进行大规模分子对接.
• 用和蛋白质基质进行酶动力学测试.
• 不同扫描度测量以评估蛋白质的稳定性和结合性.
• 用X射线晶体学来确定与抑制剂结合的结构.

主要成果:

• 通过对接研究确定了潜在的共价和非共价TMPRSS2抑制剂.
• 建立了一个强大的管道来选TMPRSS2抑制剂.
• 确定了TMPRSS2的高分辨率晶体结构与纳法莫斯塔特,157和6-阿米迪诺-2-纳夫托尔等抑制剂.
• 生物化学验证了一种新的非共价抑制剂支架.

结论:

• 开发的查管道可以快速识别TMPRSS2抑制剂.
• 通过各种化合物对TMPRSS2抑制获得了结构性见解.
• 一个新的非共价性支架显示出开发针对抗病毒疗法的选择性TMPRSS2抑制剂的前景.