转录学指导的高通量药物查确定了对P53通路改变的DIPG/DMG的强效疗法

科学领域:

• 在瘤学瘤学.
• 遗传学 是一个遗传学.
• 药理学 药理学 是一个学科.

背景情况:

• 扩散性中线质瘤 (DMGs),包括扩散性内在质瘤 (DIPGs),是具有不良预后的侵袭性儿科脑瘤.
• 大约70%的DMG携带P53通路变异 (TP53或PPM1D突变),需要针对性治疗.

研究的目的:

• 通过转录学指导的药物查来确定DIPG/DMG与P53通路改变的精确疗法.
• 研究具有特定基因突变的儿科脑瘤的新型治疗策略.

主要方法:

• 98名患者样本 (31个DIPG) 的转录组分析,以确定激活的途径.
• 使用细胞周期向库对患者衍生的细胞系进行高通量药物查.
• 在体外和体内验证,在正管异种移植模型中,对候选药物进行验证.

主要成果:

• 转录基因分析揭示了DIPG中激活的P53和细胞循环途径.
• 一种拓酶I抑制剂SN-38,在TP53野生型细胞中选择性诱导G2止和亡.
• 突变TP53的细胞表现出对SN-38的耐药性,这种耐药性是由ATR通路激活的介导.
• 使用SN-38和ATR抑制剂AZ20的联合治疗恢复了细胞亡并抑制了TP53-突变瘤的生长.

结论:

• 转录基因分析和药物查确定了SN-38的TP53野生型DIPG/DMG.
• 在SN-38和AZ20组合证明了对TP53-突变瘤的有效性.
• 这项研究提出了DIPG/DMG中药物查的新范式,提供了有前途的治疗策略.