通过向突变设计Fc惰性猫类IgG1:适用于抗PD-1抗体的开发

科学领域:

• 免疫学 免疫学 免疫学
• 在瘤学瘤学.
• 兽医医学 兽医医学 兽医医学
• 生物技术是生物技术.

背景情况:

• 免疫检查点抑制剂 (ICI) 已经改变了人类的癌症治疗,但它们在猫类瘤学中的应用尚未得到充分发展.
• 现有的猫类PD-1抗体可能会通过Fc介导的效应器功能导致T细胞枯竭,从而限制它们的治疗潜力.
• 猫类IgG1与CD64,CD16和C1q结合,可能引发补充依赖细胞毒性 (CDC) 和抗体依赖细胞介导细胞毒性 (ADCC).

研究的目的:

• 为更安全的猫癌免疫疗法设计具有减少Fc介导功能的新型猫特异性PD-1抗体.
• 为了保持抗体在恢复抗瘤免疫反应中的有效性,特别是干扰素- (IFN-γ) 生产.

主要方法:

• 开发了一种针对猫类PD-1的老鼠-猫类仿制抗体 (1A1-2-fIgG1).
• 通过改变Fc区域来最大限度地减少与C1q和FcγRs (CD64,CD32,CD16) 的结合,对1A1-2-fIgG1进行了两种突变.
• 评估了FcRn和C1q的抗体结合亲和力,并评估了它们恢复IFN-γ在刺激淋巴细胞中的产生能力.

主要成果:

• 工程突变物成功取消了对CD64,CD32和CD16的结合,同时保持FcRn的结合半衰期延长.
• 突变显著损害了对C1q的结合,降低了CDC的潜力.
• 突变的抗体有效地恢复了通过PD-1/PD-L1信号抑制的IFN-γ生产,与原始抗体相似.

结论:

• 设计的猫类PD-1抗体减轻了Fc介导的效应器功能,为猫类癌症免疫治疗提供了潜在的更安全的替代方案.
• 这些修饰后的抗体保留了恢复抗瘤免疫反应的能力,这表明在猫瘤学中临床转化有很大的潜力.