发现了PF-07054894,一种基于squaramide的强大的CCR6对手,表现出高CXCR2选择性

科学领域:

• 免疫学 免疫学 免疫学
• 药理学 药理学是指药理学的学科.
• 药用化学 医学化学

背景情况:

• G蛋白结合受体 (GPCR) CCR6促进病原性免疫细胞迁移到炎症部位,由化学酶CCL20驱动.
• CCR6对抗是一种通过抑制免疫细胞招募来治疗慢性自身免疫性疾病的治疗策略.
• 鉴定出一种基于胺的全性CCR6抗剂,但也抑制了CXCR2.

研究的目的:

• 发现和评估PF-07054894 (18l),一种新的CCR6抗剂.
• 通过优化,实现CCR6对CXCR2的选择性.
• 评估PF-07054894作为一流的治疗药物的临床前疗效.

主要方法:

• 高通量查确定了最初的CCR6对手.
• 优化专注于通过"选择性的魔法甲基"战略实现选择性.
• 在相关模型中对PF-07054894 (18l) 的临床前评估.

主要成果:

• 发现了一种强大的CCR6抗剂PF-07054894 (18l).
• 通过结构修改实现了CCR6对CXCR2的选择性.
• 反对剂对CCR6表现出无法克服的抑制,而对CXCR2则表现出可以克服的抑制.

结论:

• PF-07054894 (18l) 是一个有前途的第一级CCR6抗剂.
• 该化合物已进入临床试验,用于治疗自身免疫性疾病.
• 了解差异性对抗剂诱导的配体受体行为是药物选择性的关键.