基于细胞的高通量选使用目标NanoLuc融合结构来识别c-Myccoprotein的分子降解剂
Muyu Xu1, Jinying Qiu1, Lin Tan1
1Centre of Translational Research, Shenzhen Bay Laboratory, Guangming District, Shenzhen Guangdong 518132 China wshen@cpl.ac.cn jeffrey.hill@beigene.com xumy@szbl.ac.cn.
RSC chemical biology
|September 22, 2025
概括
研究人员开发了一种新的高通量选试验,以识别减少coprotein c-Myc (Myc) 的小分子. 这种方法确定了一种新的类似粘合剂的分子化合物,可以降解Myc,这为对抗Myc失调的癌症提供了有希望的策略.
科学领域:
- 在瘤学瘤学.
- 分子生物学分子生物学
- 药物发现 药物发现 药物发现
背景情况:
- 瘤蛋白c-Myc (Myc) 对于基因表达至关重要,并且在70%以上的癌症中经常失调.
- Myc在瘤形成中的作用使其成为一个关键目标,但其"不可抗药"的地位限制了治疗策略.
- 向性蛋白质降解为像Myc.这样的向蛋白质提供了新的方法.
研究的目的:
- 开发一种高通量选 (HTS) 试验,用于识别Myc-downregulating小分子.
- 发现可以准和降解Myccoprotein的新型化合物.
- 描述已识别的Myc降解剂的作用机制.
主要方法:
- 开发了一种Myc-NanoLuc聚变等离子体转染的基于细胞的HTS试验.
- 从ChemDiv库中选了超过108,800种化合物.
- 使用三重证实,反选,剂量反应,西部涂抹,细胞热转移测定和共同免疫沉用于验证和机制研究.
主要成果:
- 通过测试成功识别了已知的Myc降调化合物 (G9,SY-1365).
- 发现了14种新的Myc-downregulating化合物,其中5种显示直接与内源Myc结合.
- 鉴定出化合物C1,一种类似粘合剂的分子降解剂,可以选择性地降低Myc蛋白水平,并杀死Myc高的癌细胞.
结论:
- 新的HTS测定对于识别Myc-降低调节化合物是有效的.
- 化合物C1通过分子合剂机制展示了选择性的Myc降解,促进了Myc聚合和与Max的解离.
- 这项研究提供了一个有前途的小分子降解Myc,为Myc驱动的癌症提供了新的治疗途径.
