对高吞吐量毒性动因学的in silico预测进行了合作评估

科学领域:

• 药理动力学和毒理动力学
• 计算化学和化学信息学
• 化学品风险评估 化学品风险评估

背景情况:

• 高通量毒动力学 (HTTK) 方法对于解决化学风险评估中的数据缺口至关重要.
• 这些方法依赖于从体外测量或模型中得出的特定化学物质值.
• 定量结构与属性关系 (QSPR) 模型提供了一个计算方法来估计这些参数.

研究的目的:

• 评估七种QSPR模型在估计关键毒动因子参数方面的表现:肝脏内在清除率 (Clint),血中未结合化学物质的分量 (fup) 和消除半衰期 (t1⁄2).
• 评估QSPR衍生参数作为高通量生理学基础毒动力学 (HT-PBTK) 模型的输入的实用性.
• 为了比较QSPR模型的预测精度与HTTK应用的体外测量.

主要方法:

• 利用七个QSPR模型来预测克林特,fup和/或t1⁄2.
• 评估了QSPR模型的性能与文献时间流程的体内毒动因子学数据,主要来自大鼠研究.
• 使用高通量生理基毒动力学 (HT-PBTK) 模型进行模拟,将QSPR预测作为输入参数.
• 进行了灵敏度分析,以确定影响曲线下面积 (AUC) 和稳定状态度 (Css) 预测的关键参数.

主要成果:

• 估计,在人体体内试验数据上训练的QSPR模型评估鼠体内数据的使用可能会增加误差估计 (RMSLE高达0.8).
• 灵敏度分析证实,克林特和fup对AUC和Css.的预测有显著的影响.
• 使用HTTK估计的AUC预测在体外测量时为0.9,QSPR模型值为0.6-0.8.

结论:

• QSPR模型为HTTK输入参数提供了有价值的预测,可能产生类似于新型化合物体外测量的毒动力学预测.
• 评估数据的选择 (例如,老鼠与人类) 可以影响QSPR模型的错误估计.
• 准确估计Clint和fup对于HTTK评估中的AUC和Css的可靠预测至关重要.