E7386 在临床前模型和人类肝细胞癌中增强伦瓦替尼的抗瘤活性
Agavni Mesropian1,2,3, Albert Gris-Oliver1,2, Ugne Balaseviciute1,2,3
1Liver Cancer Translational Research Group, Institut d'Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS), Hospital Clínic, Universitat de Barcelona, Barcelona, Spain.
概括
将E7386与伦瓦丁尼布结合使用,通过激活ATF4信号和增强抗血管原效应,显著提高了肝细胞癌 (HCC) 模型中的生存率. 这种组合疗法对治疗HCC患者有前途,导致瘤缩.
科学领域:
- 肝细胞癌研究 肝细胞癌研究
- 药物开发 药物开发
- 癌症信号通路 癌症信号通路
背景情况:
- 在约30%的HCC中异常β-catenin (CTNNB1) 激活与免疫逃避和免疫治疗反应不佳有关.
- 在HCC治疗中,CTNNB1仍然是一个不可抗药的点.
- 需要新的治疗策略来克服HCC的耐药性.
研究的目的:
- 为了评估结合E7386 (一种CBP/β-catenin抑制剂) 与lenvatinib的抗瘤和抗血管活性.
- 阐明E7386在促进抗瘤反应中的新型作用机制.
- 评估这种组合在临床前HCC模型和患者样本中的疗效.
主要方法:
- 产生了一种基因工程CTNNB1-突变的小鼠HCC模型.
- 随机对小鼠进行载体,E7386,伦瓦替尼或组合疗法.
- 分析了生存率,瘤转录组学,IHC,患者衍生器官,HCC细胞系和患者标本.
主要成果:
- 组合疗法显著延长了小鼠的生存时间,而单一疗法则没有.
- E7386诱导激活转录因子4 (ATF4) 激活和综合应激反应.
- E7386增强了伦瓦替尼的抗血管效应,增加了抗瘤功效.
- 在接受E7386 + lenvatinib治疗的患者中观察到ATF4上调和瘤缩 (> 30%).
结论:
- E7386使HCC瘤对伦瓦丁尼布敏感,通过ATF4信号增强存活率.
- 组合疗法在患者中显示出显著的抗瘤活性和瘤缩.
- 这种方法为治疗CTNNB1突变HCC提供了潜在的新策略.
