肌肉素轻链激酶介导的内皮细胞过性 背后的原因 西洛斯诱导的肺损伤

科学领域:

• 药理学 药理学是指药理学的学科.
• 细胞生物学 细胞生物学
• 肺部医学 肺部医学

背景情况:

• 肺毒性是temsirolimus的一种已知的不良影响,temsirolimus是乳哺动物的拉巴胺素 (mTOR) 抑制剂的标.
• 西洛斯诱导的肺损伤背后的确切机制,特别是内皮屏障功能障碍,仍然不清楚.

研究的目的:

• 调查内皮壁障碍功能障碍在temsirolimus诱导的肺损伤中的作用和机制.
• 阐明释放和肌轻链激酶 (MLCK) 在这个过程中的贡献.

主要方法:

• 使用人类肺微血管内皮细胞 (HPMEC) 进行体外研究,以评估透性,Ca2+释放和MLCK活性.
• 在体内研究中,使用小鼠模型进行了西洛斯诱导的肺损伤,包括缺乏MLCK的转基因小鼠.
• 评估了超内皮电阻,白蛋白泄漏,细胞内Ca2+水平和肌酸氨酸轻链酸化.

主要成果:

• 西洛斯增加了HPMEC的透性,与MLCK激活和肌素轻链酸化相关.
• 泰米西洛斯诱导HPMECs的细胞内Ca2+释放,该释放被氨酸逆转,随后减少MLCK/MLC酸化和内皮屏障破坏.
• 在体内,temsirolimus导致肺血管屏障功能障碍,而MLCK淘汰的小鼠显示损伤减少.

结论:

• 西洛斯通过一种Ca2+依赖的MLCK/p-MLC通路诱导肺内皮细胞的过度通透性和肺损伤,导致内皮细胞收缩.
• 这种肺损伤机制似乎独立于mTOR信号传递.
• 向MLCK可能提供一种治疗策略,以减轻temsirolimus诱导的肺毒性.