PRT3789 是人类首次发现的SMARCA2选择性降解剂,可在SMARCA4突变癌症中诱导合成致死性

科学领域:

• 在瘤学瘤学.
• 分子生物学分子生物学
• 药物开发 药物开发

背景情况:

• 在约10%的非小细胞肺癌中发生SMARCA4突变,导致对SMARCA2的依赖.
• 在缺乏SMARCA4的癌症中,SMARCA2是一种合成致命的标.
• SWI/SNF染色体重塑复杂功能障碍驱动癌症的进展.

研究的目的:

• 开发和描述PRT3789,一种SMARCA2选择性向蛋白质降解剂.
• 在SMARCA4缺乏癌症的临床前模型中评估PRT3789的疗效.
• 评估PRT3789在SMARCA4突变癌症患者中的临床活性.

主要方法:

• 基于PRT3789的结构设计,用于选择性SMARCA2降解.
• 在SMARCA4缺乏和野生类型癌症模型中的体外和体内研究.
• 在患者样本中对SMARCA2降解的药理动力学评估.
• 用生物标志物选择的患者进行I/II期临床试验.

主要成果:

• PRT3789通过VHL E3结合酶选择性诱导SMARCA2的多基化和降解.
• 在SMARCA4缺陷模型中,SMARCA2降解破坏了SWI/SNF复合体完整性和转录重编程.
• 在临床前模型中,PRT3789表现出强大的瘤生长抑制和回归.
• 临床试验显示SMARCA2蛋白减少和活动的迹象,包括部分反应.

结论:

• PRT3789是第一类的SMARCA2选择性向蛋白质降解剂.
• 在SMARCA4缺乏的癌症中,PRT3789表现出强大的抗瘤活性.
• PRT3789的临床开发得到了SMARCA4突变固体瘤患者的临床前和早期临床数据的支持.