阿里索尔A24-酸盐通过抑制库弗弗细胞衍生的SPHK1/S1P轴来保护NASH相关纤维化

科学领域:

• 肝病学和药理学 肝病学和药理学
• 肝脏疾病的分子机制
• 对代谢障碍的药物发现

背景情况:

• 非酒精性脂肪肝炎 (NASH) 是一种进展性肝病,治疗选择有限.
• 纳什的特点是脂肪积累,炎症,氧化应激和纤维化,增加肝硬化和肝癌的风险.
• 为NASH开发有效的药理干预措施是一个至关重要的未满足的医疗需求.

研究的目的:

• 在NASH的临床前模型中评估阿里索尔A24-酸盐 (AA) 的治疗潜力,这是一种天然的三类化合物.
• 阐明AA对NASH病理学产生影响的潜在分子机制.
• 研究AA对NASH中关键细胞参与者的影响,包括库普弗细胞 (KC) 和肝星细胞 (HSC).

主要方法:

• 一种缺乏胆的,L-氨基酸定义的高脂肪饮食 (CDAHFD) 模型被用于诱导C57BL/6 J小鼠的NASH.
• 小鼠接受了AA或没有AA的治疗,随后进行了组织学和生物化学分析,以评估肝脏肥胖症,炎症和纤维化.
• 在体外研究中使用了KC和HSC来研究SPHK1/S1P信号通路和KC-HSC交叉声,有或没有AA和特定的SPHK1抑制剂 (PF-543).

主要成果:

• AA治疗显著降低了肝硬化症,肝脏甘油三含量和氧化应激标志物 (马隆迪化物,活性氧物种).
• AA显著降低了益炎性细胞因子 (IL-1β,TNF-α) 的水平,并减弱了纤维化进展,由减少的原沉积和α-平滑肌肉活动证明.
• 从机制上讲,AA抑制了KC中的SPHK1酸化,抑制了S1P的产生,从而减少了HSC的近激活,证明SPHK1是主要的标.

结论:

• 阿里索尔A24-酸盐 (AA) 在实验性NASH模型中表现出显著的抗胆固醇,抗炎和抗纤维作用.
• AA的治疗作用主要通过对库普弗细胞内的SPHK1/S1P信号轴的调节来调节.
• 这项研究将AA确定为一种新型治疗剂,可以破坏KC-HSC交叉通话,为缓解NASH肝纤维化提供了一个有希望的策略.