来自SAG1.3的纹向小分子化合物
Lukas Grätz1, Ainoleena Turku1, Pawel Kozielewicz1
1Karolinska Institutet, Department Physiology & Pharmacology, Sec. Receptor Biology & Signaling, Biomedicum, Stockholm, Sweden.
The Journal of biological chemistry
|September 24, 2025
概括
研究人员开发了化合物11以准Frizzled (FZD) 受体,抑制涉及癌症和纤维化的无翼/Int1 (WNT) 信号传递. 这种小分子通过控制WNT-FZD通路动力学,显示出治疗干预的前景.
科学领域:
- 生物化学 生化学
- 分子生物学分子生物学
- 在瘤学瘤学.
背景情况:
- 异常无翼/Int1 (WNT) 信号通过Frizzled (FZD) 受体驱动纤维化和癌症等病理.
- 向FZD受体提供治疗潜力,但需要管理与WNT-FZD通路在组织恒温和干细胞调节中的作用相关的风险.
研究的目的:
- 为了衍生SAG1.3,一个通过FZD6作用的SMO激动剂,开发新的WNT-FZD信号的小分子抑制剂.
- 在临床前模型中研究这些衍生物,特别是化合物11的治疗潜力.
主要方法:
- SAG1.3的衍生和选与FZD受体相互作用的化合物.
- 评估化合物11在HEK293细胞中抑制WNT诱导的FZD动态和β-catenin信号传递的能力.
- 评估化合物11对LGR5基因表达在初级肝细胞球体中的影响及其对胰腺癌细胞活力的影响.
主要成果:
- 化合物11与各种FZD的BODIPY-cyclopamine结合竞争,抑制WNT诱导的FZD动态和β-catenin信号传递.
- 化合物11阻断了WNT-3A诱导的LGR5表达在肝细胞球状体中.
- 化合物11选择性地降低了RNF43突变的胰腺癌细胞的活力.
结论:
- 化合物11有效地准FZD受体,限制WNT和WNT替代品诱导的受体动态.
- 这项研究提供了利用小分子治疗FZD受体的概念证明.
- 化合物11显示出治疗具有特定突变的癌症的潜力,例如RNF43突变的胰腺癌.
