开发用于固体瘤治疗的PRAME pMHC向T细胞参与剂

科学领域:

• 免疫学和癌症治疗学
• 分子生物学和结构生物学.

背景情况:

• 双特异性T细胞吸引剂 (TCE) 疗法在血液癌症中表现有前途,但由于抗原选择性有限,在固体瘤中面临挑战.
• 瘤相关的抗原在健康组织中表达,阻碍了TCE在固体瘤中的有效性.

研究的目的:

• 为了确定TCE治疗的高度瘤限制抗原,以克服固体瘤的选择性问题.
• 描述癌症试验抗原在黑色素瘤中优先表达的抗原 (PRAME) 和其呈现的PRAME425作为潜在的TCE标.

主要方法:

• 开发了一种TCR模拟 (TCRm) 抗体查级联,优先考虑T细胞依赖细胞细胞毒性测试,而不是传统的pMHC结合测试,以确定特异性.
• 发现抗PRAME425 pMHC TCRm抗体具有类似TCR的结合几何,通过冷电子显微镜证实了与PRAME425/HLA-A*02:01.01复合的抗体的结构.
• 将发现的TCRm抗体格式化为强大的TCE,以评估瘤细胞杀死功效.

主要成果:

• 确定了由MHCI提出的PRAME425,作为TCE开发的高度选择性瘤抗原.
• 发现了新的TCRm抗体,可以选择性地与PRAME425 pMHC结合,而无需显著的目标外识别.
• 使用开发的TCEs证明了PRAME425的pMHC特异性杀死瘤细胞.

结论:

• 在开发针对固体瘤的新型TCE方面,PRAME425 pMHC是一个有前途和高度选择性的目标.
• 开发的TCRm抗体和TCEs代表了针对癌症治疗的新一类生物药物,最大限度地减少了瘤外的影响.