使用μs级MD模拟,重量-元动力学和绝对结合的自由能量计算,发现了一种强大的ROR1抑制剂

科学领域:

• 计算化学是一种计算化学.
• 药物发现 药物发现
• 分子建模分子建模

背景情况:

• 受体氨酸激酶类孤儿受体1 (ROR1) 是一种在各种癌症中过度表达的伪激酶,具有可行的治疗标.
• 鉴定ROR1的强效和选择性抑制剂对于开发新型癌症疗法至关重要.

研究的目的:

• 使用先进的计算技术识别和验证针对ROR1的新型小分子抑制剂.
• 通过分子动力学和自由能量计算来评估候选化合物的结合稳定性和亲和力.

主要方法:

• 利用了一个计算管道,包括高通量虚拟选,分子动力学 (MD),温和元动力学 (wt-MetaD) 和绝对约束自由能量扰动 (ABFEP).
• 选了大约400万种化合物,随后以MD为基础进行过,并使用1μs模拟和wt-MetaD.严格验证顶级候选物.
• 将ABFEP协议与已知的配体进行基准测试,以确保结合自由能量的预测准确性.

主要成果:

• CHEMBL3926946通过wt-MetaD.证明了一个高度稳定的结合姿势,具有深度自由能量最小值 (-26.00 ± 2.44 kcal/mol).
• 获得了 -16.52 ± 0.37 kcal/mol 的绝对结合自由能量扰动 (ABFEP),明显超过了 Ponatinib (-8.67 ± 0.94 kcal/mol) 的性能.
• 确定了与ROR1残留物GLU523和LEU479的关键相互作用,有助于该化合物的强大的结合亲和力.

结论:

• CHEMBL3926946是用于ROR1向癌症治疗的有前途的化合物,与现有抑制剂相比,具有优越的结合稳定性和亲和力.
• 结合wt-MetaD和ABFEP的综合计算方法证明了在药物发现中可靠的命中优先级的有效性.
• 对于ROR1驱动的恶性瘤,CHEMBL3926946的进一步临床前开发是有必要的.