整合性结构造型和连接体优化,在跨静氨酸突变的景观中进行
Ugo Lomoio1, Valentina Carbonari1, Federico Manuel Giorgi2
1Department of Surgical and Medical Sciences, Magna Graecia University of Catanzaro, Catanzaro, Italy.
NPJ systems biology and applications
|September 25, 2025
概括
转氨基粉症 (ATTR) 治疗方法因遗传突变而异. 计算方法揭示了TTR蛋白变体如何影响药物结合,指导个性化稳定剂的开发,以获得更好的疗效.
科学领域:
- 计算生物学是一种计算生物学.
- 药物发现 药物发现
- 遗传学 遗传学 是一个
背景情况:
- 晶氨基粉症 (ATTR) 是一种由TTR蛋白突变引起的遗传疾病,导致聚合.
- 已批准的TTR稳定剂 (tafamidis,acoramidis) 在各种TTR变异中有效性不清楚.
研究的目的:
- 开发和验证一个in silico管道,用于评估TTR变种特定的药物结合.
- 调查TTR突变对已批准的稳定剂疗效的影响.
- 探索ATTR的个性化药物设计策略.
主要方法:
- 使用AlphaFold3进行结构预测,ESM2用于序列嵌入.
- 在分子对接模拟中使用了DiffDock-L和AutoDock Vina.
- 应用的DiffSBDD用于配体生成和基于嵌入的聚类,用于变体分类.
主要成果:
- 在TTR变异中观察到对联体结合亲缘关系的显著变化.
- 发现远离结合部位的突变 (例如,W61L,Y98F) 降低了结合亲和力.
- 定制的连接体优化显示,依赖于突变的结合亲和力的恢复.
- 基于嵌入的聚类有助于识别潜在的良性突变.
结论:
- 由于药物结合的差异,ATTR的治疗策略必须具有变异意识.
- 开发的in silico管道支持可扩展的变体分类和个性化药物设计.
- 这种方法为为个别患者创建定制的TTR稳定剂奠定了基础.
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