通过人工智能协助发现和优化具有功能性微质活动的小分子TREM2激动剂

科学领域:

• 神经科学是一个神经科学.
• 免疫学 免疫学 免疫学
• 药理学 药理学是指药理学的学科.

背景情况:

• 在骨髓细胞2 (TREM2) 上表达的触发受体对微质功能和阿尔茨海默病 (AD) 风险至关重要.
• 功能丧失的TREM2变体会损害微质反应,增加AD易感性.
• 现有的抗体激动剂面临着大脑透和成本方面的挑战.

研究的目的:

• 发现和优化针对TREM2的新型小分子激动剂.
• 开发具有改善大脑透和降低AD治疗成本的治疗方法.

主要方法:

• 人工智能辅助的虚拟选使用超过500万个化合物的深度对接.
• 结构-活动关系 (SAR) 研究用于优化.
• 在体外测试以评估结合亲和力,药理动力学 (PK) 特性和功能活性.

主要成果:

• 确定了T2K-014作为最初的成功,随后对强大的绑定器T2M-010.10进行了优化.
• T2M-010在体外表现出有利的PK特性,包括高溶解性和被动血脑屏障 (BBB) 透性.
• T2M-010激活TREM2信号,诱导SYK酸化,并增强微质细胞化.

结论:

• 到目前为止,T2M-010是迄今为止报告的最强大的小分子TREM2激动剂.
• 这种小分子促进与阿尔茨海默病相关的保护性微质反应.
• 小分子TREM2激动剂代表了阿尔茨海默病的有前途的治疗策略.