PTPN2-KO CAR-T 细胞在非人类灵长类 CAR-T 模型中表现出增强的效应器功能,中枢神经系统透和毒性
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|September 26, 2025
概括
在仿真抗原受体T (CAR-T) 细胞中删除PTPN2可以增强它们对抗癌症的能力. 然而,在临床前模型中,这种修改也增加了严重毒性的风险,特别是神经毒性.
科学领域:
- 免疫学 免疫学 免疫学
- 细胞疗法细胞疗法
- 癌症研究 癌症研究
背景情况:
- 化学抗原受体T (CAR-T) 细胞疗法对B细胞恶性瘤有希望,但往往缺乏持久的反应.
- 通过删除像PTPN2这样的负调节剂来提高CAR-T细胞的疗效是一个潜在的策略.
- PTPN2淘汰赛 (KO) 对人类CAR-T细胞的影响以及相关的体内毒性尚未得到充分了解.
研究的目的:
- 评估PTPN2-KO人类CD19CAR-T细胞的体外和体内疗效和毒性.
- 评估PTPN2删除对CAR-T细胞功能,扩张和免疫能力模型中的潜在不良影响的影响.
主要方法:
- 产生PTPN2-KO人类CD19CAR-T细胞并评估它们的体外效应器功能.
- 在非人类灵长类动物 (NHP) 模型中使用PTPN2-KO和野生型 (WT) CD20 CAR-T细胞进行了一项剂量升级研究.
- 分析了CAR-T细胞扩张,B细胞枯竭,中枢神经系统透和毒性,包括免疫效应细胞相关的神经毒性综合征 (ICANS).
主要成果:
- 在试验室中,PTPN2-KO CAR-T细胞表现出增强的细胞因子产生,细胞毒性和信号传递,导致优异的白血病细胞杀死.
- 在体内,PTPN2-KO CD20 CAR-T细胞在NHPs中显示了剂量依赖的高级扩张和B细胞枯竭.
- 较高剂量的PTPN2-KOCAR-T细胞与增加的毒性有关,包括ICANS,这是由于CD8+T细胞的中枢神经系统透增加所致.
结论:
- 删除PTPN2增强了人类CAR-T细胞的目标功能.
- 虽然PTPN2-KOCAR-T细胞表现出更好的疗效,但它们也带有严重毒性的风险增加,特别是ICANS.
- 严格的临床前评估对于CAR-T疗法中强大的基因修饰至关重要,以平衡疗效和安全.
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