自体有机T细胞共同培养平台用于模拟免疫介导药物诱导的肝损伤
Fadoua El Abdellaoui Soussi1, Michael Brusilovsky1, Emma Buck1
1Center for Stem Cell and Organoid Medicine, Cincinnati Children's Hospital Medical Center, Cincinnati, OH, 45219, USA.
Advanced science (Weinheim, Baden-Wurttemberg, Germany)
|September 26, 2025
概括
一个新的人类肝脏有机体 (HLO) 平台可以通过与T细胞共同培养HLO来模拟药物诱导的肝损伤. 该系统准确地预测患者特定的免疫反应和毒性,推进药物安全性评估.
科学领域:
- 免疫学 免疫学 免疫学
- 肝病学 肝病学是一种肝病学.
- 干细胞生物学 干细胞生物学
背景情况:
- 模拟免疫媒介性肝病,如特异性药物诱导性肝损伤 (iDILI),由于当前肝毒性模型的局限性而具有挑战性.
- 传统模型无法捕捉患者特定的,T细胞介导的肝损伤.
研究的目的:
- 开发一个可扩展的,无矩阵的人类肝脏有机体 (HLO) 微阵列平台,用于研究iPSC衍生的肝脏系统中的自适应性免疫反应.
- 为了使iPSC衍生的HLOs与自身CD8+T细胞进行受控的共培养,以建模T细胞介导的肝毒性.
主要方法:
- 开发了一种人类肝脏有机体 (HLO) 微阵列平台,用于与人类白细胞抗原 (HLA) 基因型,iPSC衍生的HLOs和自身的CD8+T细胞共同培养.
- 利用该平台在HLA-B*57:01载体中建模流西林诱导的IDILI,评估T细胞激活,增殖和肝细胞损伤标志物.
主要成果:
- 该平台成功模拟了临床相关的iDILI,在基因定义的环境中重复了CD8+T细胞增殖和肝细胞亡.
- 观察到免疫反应的供体变异性,并捕获了适应性免疫中介性肝毒性的标志性特征,包括细胞因子分泌和细胞因子-18释放.
- 在共同培养系统中证明了抗原特异性T细胞激活和细胞毒性效应因子反应.
结论:
- 开发的HLO平台为评估免疫媒介毒性和药物过敏性提供了可扩展和模块化的方法.
- 该系统将遗传敏感性与功能性免疫结果联系起来,为临床前安全评估和推进精准医学提供了广泛的实用性.
- 该平台促进了在药物开发过程中对免疫相关不良事件的机制研究.
