通过基于物理和基于深度学习的虚拟查和Bioassysys识别新型选择性雌激素受体降解剂 (SERD)

科学领域:

• 在瘤学瘤学.
• 药用化学 医学化学
• 计算机化药物发现技术

背景情况:

• 乳腺癌,主要是ERα阳性,需要选择性雌激素受体降解剂 (SERD) 等治疗来对抗内分泌抵抗.
• 目前的临床选择有限,只有两种已批准的SERD,迫切需要新型治疗剂.
• 现有的SERD面临挑战,推动寻找具有更强效和口服生物可用性的新支架.

研究的目的:

• 通过多层次的虚拟选方法发现具有独特化学支架的新型SERD.
• 通过结合基于物理和深度学习的对接方法来确定ERα阳性乳腺癌的强有力的候选药物.
• 评估具有抗增殖活性和ERα结合的有希望的化合物.

主要方法:

• 采用了一个虚拟选策略,集成Glide,Karmadock和Carsidock进行对接模拟.
• 使用ADMET和MM-GBSA进行化合物过和选择.
• 对选定的候选人进行生物评估,包括反扩散分析和指纹分析.

主要成果:

• 两种新型化合物对ER阳性乳腺癌细胞表现出显著的抗扩散活性.
• 指纹分析证实了鉴定的化合物的结构新性,与现有的SERD不同.
• 发现化合物F0840-0093直接结合ERα并诱导其蛋白质体降解,类似于Fulvestrant.

结论:

• 该研究提出了一种成功的虚拟查方法,用于识别新药候选药物.
• 化合物F0840-0093成为一个有前途的化合物,为SERD开发提供了一个新的支架.
• 这项研究为克服ERα阳性乳腺癌内分泌抵抗的潜在新治疗途径提供了机会.