结晶学断片查揭示了PYCR1抑制剂设计的新起点

科学领域:

• 生物化学 生物化学
• 结构生物学 结构生物学
• 药用化学 医学化学

背景情况:

• 氨酸-5-碳酸盐 (P5C) 减少酶1 (PYCR1) 对于氨酸的生物合成至关重要,并支持癌症的进展.
• 由于PYCR1在氧化还原稳定,原蛋白生产和proline-P5C循环中的作用,使其成为治疗点.
• 现有的PYCR1抑制剂是有限的,主要集中在proline类似物上,突出需要新的化学策略.

研究的目的:

• 进行首次对人类PYCR1.1进行晶体碎片选 (XFS).
• 为了确定用于PYCR1抑制的新型化学支架和结合相互作用.
• 描述PYCR1.1的联体诱导的形状变化和活性部位的可塑性.

主要方法:

• 使用96个化合物库对抗PYCR1.1,进行晶体碎片选 (XFS).
• 解决PYCR1的十二个联合晶体结构与结合的连接体.
• 利用分子动力学模拟来分析酶的可塑性和形状变化.

主要成果:

• 十二个共同晶体结构揭示了P5C和NADH结合口袋中的配体,包括双位点结合剂.
• 硫胺和硫酸盐组被确定为碳酸盐组的有效异替代品.
• 在尼古丁胺胺结合部位附近发现了一个神秘的子口袋,容纳了芳香替代剂.
• 标志着PYCR1的联结体诱导的构造变化和内在活性部位的可塑性.

结论:

• 碎片查为发现新型PYCR1抑制剂提供了一种强有力的方法.
• 鉴定到的部分和结合相互作用为开发针对PYCR1的癌症治疗提供了新的起点.
• 了解PYCR1的活性部位可塑性对于合理的抗这种酶药物设计至关重要.