通过途径分析,连接映射和基于剂量的转录基准基准框架来探索氧化压力介导的遗传毒理学作用模式

科学领域:

• 毒理学和基因组学研究
• 负面结果路径 (AOPs)
• 预测性毒理学 预测性毒理学

背景情况:

• 目前的遗传毒理学方法缺乏识别化学品的特定作用模式 (MoA) 或区分直接和间接的基因毒剂的能力.
• 负面结果途径 (AOP) 框架提供了一种结构化的方法来评估MOA和基因毒性中剂量反应关系.
• 氧化应激,涉及活性氧物种 (ROS),是与DNA损伤和突变相关的显著MoA.

研究的目的:

• 开发和验证一个基因组框架,以区分体内基因毒剂与非基因毒剂.
• 利用氧化DNA损伤的AOP来研究具有氧化应激MoAs.As的化合物.
• 为预测毒理学的下一代风险评估 (NGRA) 工具建立工作流程.

主要方法:

• 用18种呈氧化应激MoAs的化合物对TK6细胞进行治疗.
• 应用基因组工具,包括途径分析,连接映射 (CMap) 和转录基准剂量建模.
• 整合体外微核数据以推断基因组分析的剂量.

主要成果:

• 一个基于基因组学的工作流程在体内有效地将基因毒素从非基因毒素中分离出来.
• 途径分析产生了假设,随后使用CMap和转录基准剂量建模进行了测试.
• 这项研究证明了体外基因组数据在预测体内基因毒性的有用性.

结论:

• 一个基因组学驱动的工作流程,利用体外数据,可以成功地根据其体内基因毒性潜力对物质进行分类.
• 这种方法有可能提高基因毒性测试的准确性和效率.
• 开发的框架支持预测毒理学和NGRA工具的进步,用于评估与氧化应激相关的MOA.