用作ADC有效载荷的C17-和C21-替代安西米托辛的突变合成

科学领域:

• 微生物生物技术 微生物生物技术
• 药品化学 药品化学 是一个
• 药物发现 药物发现

背景情况:

• 安西米托辛是一种强大的细胞毒性化合物,具有潜在的抗癌应用.
• 突变合成是产生新型天然产品类型的强大工具.
• 阿克丁诺斯尼尼马 (Actinosynnema pretiosum) 是一种被称为生产安萨米托辛的细菌物种.

研究的目的:

• 为了提高突变合成产生的安萨米托辛的生产标位.
• 用和替代剂合成新型安萨米托辛类似物.
• 评估这些新型类型的细胞毒性活性,并将其开发为抗体药物合物 (ADC).

主要方法:

• 在Actinosynnema pretiosum的压力工程和工艺优化中,提高了安萨米托辛的产量.
• 用3 - 氨基-5 - 基酸 (AHBA) 类似物转化合成给非活化的细菌培养.
• 使用氧化AHBA类似物合成C17和C21和安萨米托辛类似物.
• 细胞毒性测定和将衍生物转化为ADC开发的细胞毒性有效载荷.

主要成果:

• 实现了突变合成产生的安萨米托辛的提升标位.
• 在C17和C21位置成功合成了新型安萨米托辛类似物与和.
• 合成的酸和酸安萨米托辛表现出与安萨米托辛P3.3相比的细胞毒性活性.
• 开发了一种C21衍生物,用于抗体药物合物 (ADC) 的细胞毒性有效载荷.

结论:

• 菌株工程和突变合成是增强安萨米托辛生产和产生新类型的有效策略.
• 新型素化安萨米托辛具有显著的细胞毒性潜力.
• 对于ADC应用的C21衍生物的开发证明了它的治疗前景.