失调的光滑肌细胞增殖和基因表达是ACTA2变体相关的骨髓变异的基础
Mark E Pepin1,2,3, Richard N Mitchell3, Rajat M Gupta1,3
1Division of Genetics and Cardiovascular Medicine, Department of Medicine, Brigham and Women's Hospital, Boston, MA, United States.
一种新的α-2光滑肌肉动因 (ACTA2) 突变通过促进血管光滑肌肉细胞增殖,驱动胸前大动脉动脉瘤. 这项研究使用了存档组织上的单核RNA测序来揭示疾病机制,并证明FFPE兼容的snRNA-seq实用性.
科学领域:
- 心血管生物学 心血管生物学
- 遗传学和基因组学 遗传学和基因组学
- 翻译医学是一种翻译医学.
背景情况:
- 阿尔法-2光滑肌动蛋白 (ACTA2) 的致病变体是家族胸前动脉动脉瘤 (TAA) 的重要原因,但机制尚不清楚.
- 胸前动脉动脉瘤和剖析具有很高的风险,需要更深入地了解遗传贡献和细胞反应.
- 在ACTA2中具有不确定的意义的变异在TAA患者中存在诊断挑战.
研究的目的:
- 为了研究一种新型ACTA2 p.Met49Thr突变的转录和细胞效应,该突变在患有被切割的上升大动脉动脉瘤的患者中被发现.
- 阐明ACTA2相关的胸大动脉动脉瘤背后的细胞类型特定的转录机制.
- 为了证明在临床变异注释中用于单核RNA测序 (snRNA-Seq) 的甲固定型嵌 (FFPE) 组织的可行性.
主要方法:
- 单核RNA测序 (snRNA-Seq) 在从患有ACTA2 p.Met49Thr突变和非遗传TAA控制的患者的FFPE大动脉组织中分离的完整核上进行.
- 分析了来自17938个细胞核的转录组数据,以确定细胞类型扩张和差异性基因表达.
- 通过轨迹分析和组织学评估来追踪血统,用于评估VSMC状态过渡和组织病理.
主要成果:
- 通过大动脉组织的ACTA2-p.Met49T显示了血管光滑肌细胞 (VSMCs) 的明显扩张 (70.6%与39.7%对照).
- 观察到与增殖相关的转录 (FOSB,FOS,JUN,DEPP1) 的升级,以及从静止状态转变为增殖状态的转录性转移.
- 组织学发现包括ACTA2-突变标本中的中介性高细胞性,弹性纤维碎片化和先发性纤维化.
结论:
- 一种新的致病ACTA2变体 (p.Met49Thr) 通过转录重编程和增殖性VSMC重塑驱动胸前大动脉动脉瘤.
- 与ACTA2相关的风脉变性进展涉及VSMCs内部的功能细胞状态过渡.
- 与FFPE兼容的snRNA-Seq是一种可行的方法,用于临床变异注释和使用存档的人体组织进行表型对变异的表征.
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