用D-酸准SARS-CoV-2受体结合域和主要蛋白酶
Laiyi Feng1, Jingjia Liu2, Chunmei Li3
1Center for Life Sciences, Academy for Advanced Interdisciplinary Studies, Peking University, Beijing 100871, China.
Journal of chemical information and modeling
|October 1, 2025
概括
开发了用于设计D-结合物的计算方法,这些方法比传统药物提供了更好的稳定性. 该框架成功设计了针对SARS-CoV-2蛋白质的D螺旋,证明了作为新疗法的潜力.
科学领域:
- 生物化学 生物化学
- 计算生物学 计算生物学
- 药物设计 药物设计
背景情况:
- 与L-相比,D-结合剂由于增强的结合特异性和代谢稳定性,显示出作为药物候选物的希望.
- 缺乏*de novo*设计针对特定蛋白质结构的D-结合剂的高效计算方法.
研究的目的:
- 开发一个通用的计算框架,用于*de novo*设计D-螺旋结合剂.
- 应用这个框架来设计针对SARS-CoV-2关键目标的D-结体:尖端蛋白的受体结合域 (RBD) 和主要蛋白质酶 (3CLpro).
主要方法:
- 开发了一个集成脚手架生成,对接,序列设计 (使用Rosetta) 和*in silico*选择的计算框架.
- 该框架使用镜像蛋白方法在序列设计期间进行构造性采样.
- 该工作流应用于设计针对SARS-CoV-2 RBD和3CLpro.pro.的D螺旋.
主要成果:
- 该研究确定了RBD和3CLpro对D-螺旋的有利结合点.
- 针对RBD的8种设计的D-中的4种表现出结合性,表现出最好的亚微分子亲和力和阻断尖端蛋白-ACE2相互作用.
- 针对3CLpro的12种设计的D-中的3种抑制了3CLpro的活性,而类LY09显示了亚微分子亲和力并破坏了3CLpro的二分化.
结论:
- 开发的计算框架对于*de novo*设计D-螺旋结合剂是有效的.
- 设计的D-体通过向关键的病毒蛋白来显示出作为SARS-CoV-2治疗剂的显著潜力.
- 这些计算工具是公开可用的,用于进一步的研究和开发.
