在体内,全基因组的CRISPR在人类T细胞中进行选,以增强对固体瘤的T细胞治疗

科学领域:

• 免疫学 免疫学 免疫学
• 癌症生物学 癌症生物学
• 遗传学 是一个遗传学.

背景情况:

• 在人体T细胞的体外CRISPR查显示了免疫治疗的前景,但可能会错过瘤微环境调节器.
• 在体内查具有相关性,但由于瘤中T细胞恢复率低而受到阻碍.

研究的目的:

• 开发一种新的体内模型,用于在固体瘤中对人类T细胞进行高通量CRISPR查.
• 为了确定T细胞内丰度和效应器功能的遗传修饰剂.
• 为了增强基于T细胞的癌症免疫疗法.

主要方法:

• 开发了一种新的小鼠模型,显著提高了人体T细胞从瘤中恢复的速度.
• 进行全基因组的CRISPR淘汰屏幕,以确定调节T细胞透和IFN-γ生产的基因.
• 利用针对性淘汰已识别的基因 (P2RY8,GNAS) 和组合方法.

主要成果:

• 确定了P2RY8-Gα13 GPCR信号通路作为T细胞透的负调节器.
• 确定GNAS是瘤微环境中T细胞功能障碍的关键调节者.
• 证明GNAS淘汰会增强T细胞对抑制性线索的抵抗力,并改善治疗性能.
• 显示P2RY8和GNAS淘汰的结合进一步改善了瘤控制.

结论:

• 开发的体内查平台使得发现遗传策略能够克服T细胞治疗的固体瘤障碍.
• 向T细胞贩运 (P2RY8) 和效应器功能 (GNAS) 可以结合起来,以提高免疫疗法的效力.
• 这种可扩展的平台可以适应各种瘤模型和CRISPR库,以推进细胞免疫疗法.